刘文、欧阳高亮教授团队揭示JMJD8促进乳腺癌发生发展的功能和分子机制

　　

乳腺癌是世界范围内最常见的恶性癌症之一，也是导致女性癌症死亡的主要原因^[1]。随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制疗法（ICT）在多种癌症治疗中取得了突破性进展^[2]。免疫检查点抑制疗法在乳腺癌中也开展了相关临床研究。但是，由于肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤免疫逃逸机制，使得免疫检查点抑制疗法只能让少部分患者获益。cGAS-STING-TBK1信号通路通过激活I型干扰素信号通路对抗肿瘤免疫发挥重要作用^[3]。

2023年4月12日，药学院刘文教授研究团队与生命科学学院欧阳高亮教授研究团队于Developmental Cell在线发表题为“ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer”的研究成果。揭示了含有JmjC结构域的蛋白家族成员JMJD8定位于内质网，并且通过干扰STING-TBK1的相互作用抑制下游I型干扰素信号通路激活，促进肿瘤免疫逃逸的功能和分子机制。同时发现敲低JMJD8能有效增强化疗和免疫检查点抑制剂对乳腺癌的治疗效果。

作者首先通过IFN-β启动子报告基因实验对含有JmjC结构域的去甲基化酶家族成员进行筛选，发现敲低JMJD8能增强STING介导的报告基因活性，并且效果最为显著。随后，作者对JMJD8的生物学特性进行了全面的分析，表明JMJD8是一个内质网跨膜蛋白。机制研究发现JMJD8与同样定位于内质网的STING存在相互作用，JMJD8与TBK1竞争结合STING的羧基端（CTD），从而抑制STING招募TBK1及其下游I型干扰素信号通路激活。通过分析TCGA癌症数据，作者发现JMJD8在多种癌症中高表达，并以乳腺癌作为疾病研究模型，证明JMJD8在乳腺癌细胞中同样抑制了STING诱导的I型干扰素信号通路。进一步，作者通过小鼠成瘤模型证明敲低JMJD8激活I型干扰素信号通路促进了CD8+ T细胞的免疫浸润，进而提高了化疗药物Etoposide和免疫检查点抑制剂anti-PD-L1抗体的抗肿瘤效果。临床相关性分析表明JMJD8高表达的乳腺癌患者I型干扰素信号通路相关基因表达低，这些基因的低表达暗示了不良预后。同时，JMJD8的表达与多种免疫细胞浸润成反比。该研究成果为乳腺癌治疗提供了潜在的治疗靶点和联合用药策略。

模式图：乳腺癌中高表达的JMJD8通过抑制STING-TBK1复合物从而抑制I型干扰素信号通路和抗肿瘤免疫反应，最终促进肿瘤生长。

刘文教授和欧阳高亮教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由刘文教授团队的博士研究生易佳和王雷共同完成，刘文教授团队硕士研究生杜娇和王明月等参与该工作，本项目研究也获得汕头大学医学院附属第二医院病理科黄海花副主任的大力支持。

论文连接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.03.015

参考文献：

[1] Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca-Cancer J Clin71, 209-249, doi:10.3322/caac.21660 (2021).

[2] Morad, G., Helmink, B. A., Sharma, P. & Wargo, J. A. Hallmarks of response,resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell184, 5309-5337, doi:10.1016/j.cell.2021.09.020 (2021).

[3] Yum, S., Li, M. H., Frankel, A. E. & Chen, Z. J. J. Roles of the cGAS-STING Pathway in Cancer Immunosurveillance and Immunotherapy. Annu Rev Canc Biol3, 323-344, doi:10.1146/annurev-cancerbio-030518-055636 (2019).

（图/文 刘文课题组/江杉）