耐药乳腺癌和卵巢癌有希望的新药物靶点

通过抑制一种帮助癌细胞自我修复的蛋白质，科学家们希望开发出治疗耐药肿瘤的新药，副作用更小。

　　

每年约有25万名女性被诊断患有乳腺癌，另有2万名女性被诊断患有卵巢癌。多达80%患有最常见类型卵巢癌的女性会对治疗产生抗药性。科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现了一种蛋白质在帮助乳腺和卵巢肿瘤存活和生长方面的关键作用，并发现抑制这种蛋白质可以在不伤害健康细胞的情况下杀死癌细胞。

周二发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的这一发现，为治疗由某些基因突变(包括BRCA1和BRCA2基因突变)引发的癌症确定了一个有前景的新靶点。这项研究可能会导致副作用更小的新疗法，并适用于对现有疗法产生耐药性的癌症。

对抗癌症的新方法

这项研究围绕着所谓的DNA损伤反应展开，这是一种存在于所有细胞中的机制，它能检测到携带遗传指令的双螺旋结构受损，并采取措施修复其磨损的末端。

当修复机制出现故障时，比如当人们继承了BRCA1或BRCA2基因的突变副本时，一些细胞会出错，突变会复制，可能会导致细胞生长不受控制或癌症。由于环境暴露或其他因素，突变也可能零星发生。具有讽刺意味的是，导致癌症形成的错误修复机制也使癌细胞本身容易受到破坏。大约一半的卵巢癌和四分之一的乳腺癌缺乏一种称为同源重组(HR)的关键一线DNA修复机制，必须依赖一种不太可靠的途径，称为MMEJ(微同源介导的末端连接)。

科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学助理教授、通讯作者Nausica Arnoult说:“对于所有患有耐药癌症的女性来说，这是一个重要的突破，我们现在没有更多的东西可以提供给她们。我们的DNA不断受到阳光、我们呼吸的化学物质和内部过程的损伤，我们和所有生物都进化出了快速修复损伤的机制。”

Arnoult和她的团队希望能找到禁用这种备份途径的方法，他们开始更好地了解它。他们在实验室中观察了受损的癌细胞，因为它们努力修复自己，并利用基因编辑工具CRISPR分离出哪些蛋白质在起作用。

他们发现一种名为APE2的蛋白质在修复癌细胞中损坏的DNA中起着重要作用。当他们从基因上抑制它时，DNA损伤反应就会动摇，癌细胞就会死亡。与此同时，健康的细胞，可以依赖于它们的一线DNA损伤反应，不需要APE2，毫发无损。

她的团队并不是第一个研究DNA损伤反应的团队，DNA损伤反应被一些人称为癌症的“阿喀琉斯之踵”。自2015年以来，成千上万的卵巢癌和乳腺癌患者接受了所谓的“PARP抑制剂”治疗，比如重磅药物奥拉帕尼，它通过禁用不同的备份DNA自我修复途径起作用。不幸的是，Arnout说，许多癌症已经对这些药物产生了耐药性，这促使科学家们寻找其他途径和靶点。

在未来的研究中，她试图确定一种可以抑制APE2的小分子。这种抑制剂可以与其他药物一起使用，以改善结果，或在发生耐药时作为第二种选择。

Arnoult说:“我们发现，抑制APE2选择性地杀死癌细胞，而不影响正常组织，这可能是对抗乳腺癌和卵巢癌的一个强有力的靶点。许多不同种类的癌症都有突变，这使得它们容易受到其他DNA修复因子的抑制。通过更好地了解这些不同的途径，科学家们可以为各种耐药癌症开发新的靶向疗法。我们不能再把所有的鸡蛋放在一个篮子里了，对许多女性来说，一旦癌症变得耐药，就没有二线治疗了。我们需要改变这一点。”

文章发表日期

11 - 4月- 2023