《Nature Microbiology 》膀胱也有“记忆”，并且影响小鼠尿路感染复发

一项研究发现，尿路感染在小鼠膀胱上皮细胞中留下永久的表观遗传标记，重新编程其对后续感染的反应。

　　

治疗尿路感染的主要挑战之一是其高复发率，特别是在女性中。这种高复发率的潜在机制尚不清楚，但以前患有泌尿道感染是一个重要的危险因素。4月10日发表在《自然微生物学》(Nature Microbiology)杂志上的一项小鼠研究提出，这可能是部分原因，因为最初的大肠杆菌(大多数UTI病例的罪魁祸首)泌尿系统感染改变了宿主的上皮表观基因组，从而长期改变了膀胱的形态，影响了对未来同一细菌感染的反应。

这项新研究的一些研究人员已经在2016年报告说，感染了最初的大肠杆菌UTI的小鼠要么自发消退，要么患上慢性膀胱炎，分别降低或增加了未来感染的易感性。研究人员随后发现，在每种情况下，大肠杆菌UTI在结构、形态和分子特征方面对膀胱上皮进行了不同的修饰。这促使他们对这种现象进行了详细的研究，例如，询问这种重塑是否发生在“膀胱环境的整体上……或者是上皮细胞固有的东西。”

为此，他们首先从缓解或慢性感染的小鼠中分离出上皮干细胞，并对其进行培养，以观察细胞是否继续表现出明显的差异，就像在体内一样。事实上，由这些细胞在体外形成的完全分化的膀胱上皮细胞模仿了之前在每组小鼠中观察到的形态改变。这两种组织之间的差异是“惊人的”这表明细胞中存在导致这些表型的“可遗传的东西”，所以作者们假设这是一种表观遗传变化。

他们是对的。当他们对这些细胞进行了一系列的基因组分析时，他们发现“表观基因组上的不同印迹取决于最初的疾病史，而且……其中一些可以解释我们看到的表型，”，这些表观遗传改变，即染色质可及性，DNA甲基化和组蛋白修饰，影响几个基因的表达。

例如，研究小组发现，在患有慢性膀胱炎的小鼠细胞的分化上皮中，caspase-1基因的表达显著上调，而在感染已治愈的小鼠细胞以及未接触大肠杆菌的对照组小鼠细胞中，caspase-1基因的表达几乎不存在。诱导细胞死亡，这有助于摆脱受感染的细胞，但它也促进炎症和粘膜损伤，导致复发感染的易感性增加。因此，在患有慢性膀胱炎的小鼠中观察到的表观遗传变化并不一定“都是坏的”，“我们可能会产生”这样的反应是有原因的——“它们在当时是好的，但在所有情况下可能并不总是好的。”在体内和体外都可以诱导膀胱上皮细胞发生相同的变化，这一事实表明，潜在的表观遗传修饰“是稳定的，与对抗细菌的先天免疫防御机制相关的基因直接相关，”

将这些发现应用于人类——例如，治疗复发性尿路感染——仍然是一个遥远的目标。

新研究的通讯作者圣路易斯华盛顿大学的粘膜免疫学家Thomas Hannan说，我们需要更好地理解如何以一种非常直接的方式操纵表观基因组，才能开发出这样的疗法。Hannan是Fimbrion Therapeutics公司的首席科学官，该公司专注于开发治疗传染病的抗菌药物。

“当人们考虑我们的身体如何对抗病原体时，他们关注的是免疫系统，”纽约大学朗格尼健康中心的免疫学家Shruti Naik说，他没有参与这项研究。这项工作显示了“清楚的证据，上皮细胞发生的变化……对我们如何应对感染产生长期影响。但最重要的信息是，当我们考虑传染病反应时，我们需要真正开始结合免疫系统与其他组织协同工作的想法，”Naik之前曾在小鼠皮肤中报告过类似的炎症记忆。