Nat Commun | 上海药物所合作揭示FLT3抑制剂在AML中的原发耐药新机制

【字体: 时间:2023年04月12日 来源:中国科学院上海药物研究所

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     2023年4月5日,中国科学院上海药物研究所李佳团队联合上海长海医院杨建民团队在Nature communications在线发表题为“Targeting C/EBPα overcomes primary resistance and improves the efficacy of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukaemia”的研究论文,发现靶向CCAAT增强子结合蛋白-α(C/EBPα)具有克服FLT3i原发耐药、提高FLT3i疗效的潜力

  
  急性髓系白血病(AML)是死亡率最高的血液类肿瘤之一,其中FLT3基因突变占比近30%。虽已有3款FLT3抑制剂(FLT3i)上市药物用于治疗FLT3突变型AML,但仍有30%-50%病人表现出对FLT3i药物的原发耐药。因此,探究FLT3i原发耐药机制及相关对策具有迫切的临床需求和转化价值。
  2023年4月5日,中国科学院上海药物研究所李佳团队联合上海长海医院杨建民团队在Nature communications在线发表题为“Targeting C/EBPα overcomes primary resistance and improves the efficacy of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukaemia”的研究论文,发现靶向CCAAT增强子结合蛋白-α(C/EBPα)具有克服FLT3i原发耐药、提高FLT3i疗效的潜力。
  研究团队首先通过对公共数据库BeatAML队列中的多组学数据、临床信息以及FLT3i在临床样本(PDC)的体外药敏数据进行整合分析,发现C/EBPα转录因子调控的基因网络在4个FLT3i(3个上市药物,1个临床阶段)耐药样本中均显著上调(图1)。
图1. 数据挖掘探索AML FLT3i耐药机制 A. 多维数据探索AML的PDC样本对FLT3i原发耐药机制的流程;B. 转录组数据揭示C/EBPα的激活与FLT3i耐药最显著相关
  为进一步验证C/EBPα的激活是否与FLT3i原发耐药相关,研究者在FLT3-ITD突变AML细胞系过表达C/EBPα-p42,结果显示过表达的C/EBPα能够激活C/EBPα转录调控,显著对抗FLT3i诱导的细胞生长与增殖抑制以及凋亡,并显著降低FLT3i处理组的AML小鼠生存期(图2),证实C/EBPα激活能够降低FLT3i敏感性。
图2. C/EBPα-p42过表达降低FLT3i敏感性
C/EBPα-p42过表达激活下游通路(A);对抗FLT3i诱导的细胞凋亡(B);对抗FLT3i诱导的细胞增殖抑制(C);缩短FLT3i处理组的AML小鼠生存期(D)。
  科研人员进一步分析了FLT3i非耐受样本中的C/EBPα转录激活与药物敏感的关系。数据分析显示,C/EBPα活性越低,药物越敏感。研究者在敏感细胞系MV-4-11与MOLM13中敲低C/EBPα或过表达竞争性的C/EBPα截短蛋白,与数据分析结果一致,C/EBPα活性下调可以进一步增强FLT3i在细胞水平及整体动物水平的抗FLT3突变型AML活性,显著提升AML荷瘤小鼠生存期(图3)。
图3. 下调C/EBPα活性提高FLT3i抗AML活性
A. FLT3i中度和高度敏感细胞中转录因子的活性差异比较;细胞过表达C/EBPα-p30或敲低C/EBPα后对下游通路抑制(B);加强FLT3i诱导的细胞增殖抑制(C);提高FLT3i处理组的AML小鼠生存期(D)。
  大多数转录因子仍不可直接靶向,C/EBPα是髓系祖细胞增殖与分化阶段的重要转录因子,目前尚无特异性靶向调控C/EBPα的化合物。研究者基于网络药理学的策略,通过ConnectiveMAP数据集和相关工具发现胍法辛(Guanfacine)作为α2去甲肾上腺素受体激动剂具有抑制C/EBPα转录调控作用,并在细胞和动物水平验证了胍法辛的联合用药能够显著提升FLT3i的抗AML活性,提升荷瘤小鼠生存期(图4)。最后,研究者在独立的AML临床样本队列中进一步确认了C/EBPα转录活化与FLT3i耐药关系,验证了胍法辛与FLT3i的联合协同效应。
图4. 胍法辛和FLT3i联用显著延长AML荷瘤小鼠的生存期
  该工作首次提出C/EBPα转录活化是FLT3i原发耐药机制的新概念,并提出靶向C/EBPα及其调控基因网络的现有药物与FLT3i相结合,是具有临床转化潜力的药物联用组合方案,可作为新一代FLT3突变型AML的治疗新策略。
  上海药物所和复旦大学联合培养博士生汪翰林为该论文的第一作者,上海药物所、中科中山药物创新研究院李佳研究员、周宇波研究员和上海长海医院杨建民教授为该论文的共同通讯作者。该项工作还得到了新加坡科技研究局韩卫平教授、上海药物所黄敏研究员,临港实验室臧奕研究员的支持和帮助。该项研究获得了国家自然科学基金、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院和上海市科技重大专项等项目资助。
  全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-37381-4
(供稿部门:李佳课题组) 
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