Nature子刊：SKD3酶的突变如何导致MGCA7疾病

研究人员提出了SKD3酶非催化结构域突变导致MGCA7疾病的第一个机制。

　　

贝勒医学院及其合作机构的研究人员在《自然通讯》杂志上报告了SKD3酶的突变如何导致一种被称为3-甲基谷氨酸酸尿症(MGCA7)的遗传疾病。MGCA7是一种先天性代谢错误，与可变的神经缺陷和血液中称为中性粒细胞的免疫细胞数量异常低有关。后一种情况被称为中性粒细胞减少症，可导致对感染的易感性增加，也可发展为白血病，以及婴儿过早死亡。

SKD3对动物细胞中的蛋白质质量控制至关重要。贝勒大学生物化学和分子生物学、分子和细胞生物学、分子病毒学和微生物学教授弗朗西斯·蔡博士说:“它可以去除细胞内称为线粒体的结构或细胞器中受损的蛋白质，从而保持这些细胞器的完整性，这对正常细胞功能至关重要。”“例如，蛋白质质量控制机制无法清除错误折叠的蛋白质，会导致蛋白质聚集物的形成和有缺陷的蛋白质的有毒形式，这是许多人类疾病的标志。”

SKD3属于一种被称为展开酶的蛋白质家族，广泛存在于微生物中。在这里，Tsai和他的同事们专注于人类中存在的展开酶，其突变导致MGCA7。

SKD3酶有一个催化结构域或驱动蛋白质展开的部分，以及一个功能未知的非催化结构域。“之前的研究表明，破坏SKD3活性的催化结构域的突变会导致MGCA7疾病，但非催化结构域的突变如何导致这种疾病一直是个谜。这就是我们这项研究的重点。”

把SKD3酶想象成一辆汽车。一辆汽车有一个发动机(即催化域)来推动汽车前进，并需要燃料(即ATP)来做到这一点。发动机故障(即催化区域的突变)将阻止汽车移动。然而，汽车也需要轮胎(即非催化领域)。引擎故障或轮胎爆胎都会使汽车停下来。

研究人员发现，酶的非催化结构域的一个突变导致了一种键的形成，这种键将非催化结构域的部分固定在一起。这将导致3D结构的改变，使酶失活。通过实验，研究小组证实，这种突变酶会导致大量蛋白质聚集在细胞中，而这种酶的功能对于维持线粒体的结构至关重要。如果在非催化区域没有这种特定的突变，酶保持其正常功能。下一步将是确定导致MGCA7疾病的突变SKD3中的3D构象是什么。

“这项工作提供了对线粒体生物学的新理解。线粒体产生ATP，这是所有活细胞的主要能量来源，”Tsai说。“我们已经提供了证据，证明SKD3是维持线粒体蛋白质质量控制的核心角色，并提出了SKD3非催化结构域突变导致MGCA7的第一个机制。”

对这项工作的其他贡献者包括贝勒医学院的Sukyeong Lee, Sang Bum Lee, Nuri Sung, Wendy W. Xu和Andre Catic;阿贡国家实验室的Changsoo Chang和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Hyun-Eui Kim说。

这项工作得到了美国国立卫生研究院资助(R01-GM142143, R01-DK115454和S10-OD030246)，韦尔奇基金会资助(Q-1530-20190330和Q-1530-20220331)，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心资助37516-12002，德克萨斯大学系统新星奖26532和德克萨斯癌症预防与研究所资助RR140038的支持。美国能源部基础能源科学办公室根据合同编号提供了进一步的支持。DE-AC02-06CH11357。

文章标题

Structural basis of impaired disaggregase function in the oxidation-sensitive SKD3 mutant causing 3-methylglutaconic aciduria