探索肌肉萎缩的原因：TWEAK/Fn14？

休斯顿大学的一名研究人员正在研究骨骼肌萎缩或消瘦，以期为衰老过程和晚期癌症患者中破坏性的、通常不可逆的症状开发出预防药物。

　　

   

   

图片：Ashok Kumar教授，休斯敦大学药学院药理学和药学系主任，正在研究肌肉萎缩，希望开发一种药物预防肌肉萎缩。资料来源:休斯顿大学

在衰老过程中和晚期癌症患者中，骨骼肌萎缩是一种破坏性的，通常不可逆的症状。当蛋白质的降解速度快于新蛋白质的形成速度时，肌肉质量就会减少。休斯顿大学的一名研究人员Ashok Kumar认为，肌肉萎缩实际上可能是由一种叫做TWEAK的促炎蛋白或细胞因子与其受体Fn14基因之间的关系引起的。一旦结合在一起，它们就会激活多种细胞内信号通路。

Kumar之前发现，TWEAK在体内和体外都能抑制骨骼肌中蛋白质合成(细胞产生蛋白质)的速度。此外，TWEAK-Fn14系统调节内质网(ER)应激，当蛋白质没有正确折叠或“不合格”并干扰正常的细胞功能时，内质网应激就会发生。这激活了被称为内质网应激诱导未折叠蛋白反应(UPR)的多种途径。未折叠蛋白反应由位于ER膜中的三个传感器启动，包括PERK, IRE1α/XBP1和ATF6。Kumar团队先前的实验表明，靶向抑制UPR的PERK和/或IRE1/XBP1臂可以改善骨骼肌中的蛋白质合成。

Ashok Kumar是哈佛大学药学院的Else和Philip Hargrove教授，也是药理学和药学科学系主任。Kumar从美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所获得了2758,100美元，用于研究TWEAK/Fn14系统在衰老和癌症病质期间骨骼肌萎缩中的作用。这项研究旨在确定可能最终导致新的治疗方法的发展，以防止肌肉萎缩的机制。“我们发现Fn14在癌症恶病质(消瘦)模型的骨骼肌中表达增加。在癌症恶病质模型中，敲除骨骼肌特异性Fn14可以抑制肌肉萎缩，”Kumar表示:“我们的假设是，TWEAK/Fn14系统通过激活UPR的PERK和IRE1α/XBP1臂导致骨骼肌萎缩。”“然而，在癌症恶病质和衰老过程中，TWEAK-Fn14系统和UPR通路在骨骼肌质量和功能调节中的作用仍然完全未知。”“在这个项目中，我们将研究TWEAK/Fn14/UPR信号轴在骨骼肌萎缩中的作用，以及阻断Fn14或UPR的成分是否会减轻肌肉萎缩。”

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