对抗乳腺癌耐药的一个意外发现：n-乙酰半胱氨酸有助于恢复癌细胞对药物敏感性

癌细胞对Alpelisib治疗产生耐药性通常导致晚期乳腺癌治疗失败。巴塞尔的研究人员现在发现了背后的一种机制：NF1缺失，并找到了一个解决方案:与一种已知的抗氧化剂n-乙酰半胱氨酸联合治疗可改善治疗。

　　

许多癌症疗法并没有产生预期的效果。一个常见的原因是肿瘤对药物产生了耐药性。例如，Alpelisib是一种过去几年在瑞士被批准用于治疗晚期乳腺癌的药物——晚期和转移性乳腺癌患者通常缺乏有效的治疗方案，由于突变促进肿瘤发展，PI3K信号通路在乳腺癌中经常过度活跃，而Alpelisib是PI3K抑制剂。“不幸的是，这种药物的成功严重受到耐药性的限制。”“因此，我们迫切需要更多地了解耐药性是如何产生的。”

巴塞尔大学生物医学系的一个研究小组现在发现，神经纤维蛋白1 (NF1)基因的缺失导致对alpelisib的反应降低。研究人员还发现，膳食补充剂n -乙酰半胱氨酸可以恢复癌细胞对这种治疗的敏感性。该研究结果最近发表在专业期刊《Cell Reports Medicine》上。

基因缺失会引发耐药性

巴塞尔大学生物医学系Mohamed Bentires-Alj教授的团队开始寻找这种耐药性的遗传基础——换句话说，试图找出哪些基因发生了改变，使癌细胞产生了耐药性。研究结果表明，突变阻断了神经纤维蛋白1(NF1蛋白)的产生，使肿瘤对Alpelisib治疗产生了耐药性。众所周知，NF1通过多种信号通路抑制肿瘤的生长，但此前尚未有该基因与对alpelisib的耐药性相关的报告。研究人员进行的进一步实验证实，神经纤维蛋白1的缺失也会导致人类癌细胞和肿瘤培养的组织产生耐药性。“所以NF1的缺失会使细胞内的一切都陷入混乱，阻碍成功的治疗，”Bentires-Alj说。

和祛痰药的完美搭配

一项分析表明，NF1的缺失会影响细胞的能量储备:“它们不再利用线粒体产生同样多的能量；相反，它们会转向其他能量生产途径，”该研究的主要作者Priska Auf der Maur博士表示，鉴于这些变化，他们使用已知的抗氧化剂n-乙酰半胱氨酸进行了实验，n -乙酰半胱氨酸对能量代谢有类似的影响，因此预计可以模拟NF1损失的影响。这种物质是一种常见的膳食补充剂，也是许多止咳药的成分。

令人惊讶的是，n -乙酰半胱氨酸具有相反的效果：它恢复了Alpelisib在耐药癌细胞中的有效性——事实上，还增加了Alpelisib的有效性。研究人员通过进一步分析发现，这是通过对另一种信号通路mTOR的额外干预而发生的，该信号通路在肿瘤生长中也起着重要作用。有趣的是，NF1的缺失也在对其他药物的耐药性中发挥作用。在这些病例中采用n -乙酰半胱氨酸联合治疗也有可能获益。

Bentires-Alj说:“由于n -乙酰半胱氨酸是一种安全且广泛使用的膳食补充剂和祛痰药，这一结果与临床研究高度相关。”他认为n -乙酰半胱氨酸与Alpelisib的组合可以改善晚期乳腺癌的治疗。下一步将是对乳腺癌患者进行临床研究，以确认在实验室中观察到的积极影响。

研究亮点

• 基因筛选显示NF1损失是对PI3Kα抑制的抗性机制
• NF1在乳腺癌转移中经常发生突变
• NF1损失与糖酵解增强和MYC依赖性相关
• n-乙酰半胱氨酸通过mTOR抑制使NF1损失的细胞对PI3Kα抑制增敏

研究摘要

在PIK3CA^H1047R突变的小鼠肿瘤模型中，全基因组PiggyBac转座子介导的筛选和耐药筛选显示，对磷脂酰肌醇3-激酶α (PI3Kα)选择性抑制剂Alpelisib耐药的乳腺肿瘤中NF1缺失。PIK3CA^H1047R乳腺癌细胞系中NF1的缺失和患者来源的类器官模型表明，NF1的缺失降低了对PI3Kα抑制的敏感性，并与糖酵解增强和活性氧(ROS)水平降低相关。出乎意料的是，抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸(NAC)使NF1敲除细胞对PI3Kα抑制恢复敏感，并恢复其糖酵解表型。总磷酸化蛋白组学研究表明，Alpelisib联合NAC可增强其对mTOR信号通路的抑制作用。在人类乳腺癌的公共数据集中，发现NF1经常发生突变，并且这种突变在转移灶中富集，这是PI3Kα抑制剂已被批准使用的适应症。的研究结果提高了将抑制PI3Kα与补充NAC相结合的诱人可能性，特别是在与NF1丧失相关的耐药转移患者中。

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