Cell首次发现：肠道益生菌能从肠道中转移到癌细胞，并促进癌症免疫治疗！

　　

   

   

图片:Marlies Meisel博士，匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授，UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目成员

来源:Marlies Meisel

根据匹兹堡大学研究人员领导的一项新研究，在患有黑色素瘤的小鼠中，益生菌从肠道传播并在肿瘤中建立，在那里它们直接刺激免疫细胞，使癌症免疫治疗更有效。

发表在《细胞》杂志上的这项研究表明，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）通过分泌一种叫做 indole-3-aldehyde(I3A)的化合物来刺激杀死癌症的T细胞。

当研究人员给小鼠喂食富含氨基酸色氨酸的食物时(细菌将其转化为I3A)，免疫治疗药物在抑制肿瘤大小和延长生存期方面有更强的效果。这些发现为临床试验奠定了基础，以测试I3A治疗或益生菌和饮食结合是否可以改善接受免疫治疗的黑色素瘤患者的结果。

资深作者Marlies Meisel博士说:“我们知道肠道微生物会影响免疫治疗反应，但关于它们是如何做到这一点的，以及它们是在肠道中起作用，还是必须在肿瘤部位起作用，依然未知。我们的研究首次表明，口服细菌通过转移到肠道外的肿瘤，直接影响肿瘤中的免疫细胞，从而提高癌症免疫治疗的疗效。”

肠道微生物群是免疫疗法(帮助人体免疫系统识别和杀死癌细胞)对某些患者有效而对其他患者无效的重要因素。最近的几项研究也发现了益生菌补充剂和黑色素瘤患者免疫治疗反应之间的联系。

为了了解更多，Meisel和她的同事们给患有黑色素瘤的无菌小鼠喂食罗伊氏乳杆菌，这种细菌通常是商业上可获得的益生菌的一部分。他们发现，细菌从肠道转移到肿瘤，随着时间的推移，它们在肿瘤中生长并持续存在。

与没有注射细菌的对照组小鼠相比，注射罗伊氏乳杆菌的小鼠在肿瘤部位有更多的CD8(或“杀手”T细胞)，肿瘤缩小得更厉害，小鼠寿命更长。

罗伊氏乳杆菌的影响不仅限于黑色素瘤。在腺癌、纤维肉瘤和乳腺癌的小鼠模型中，细菌同样转移到肠道以外的肿瘤并抑制癌症的生长。

深入研究后，研究人员发现罗伊氏乳杆菌通过产生激活CD8细胞受体的I3A来刺激肿瘤的免疫。尽管这种受体几乎存在于体内的每个细胞中，但I3A特异性地作用于CD8细胞，以增强它们的抗癌能力。当研究人员移除这些细胞中的受体时，细菌不再诱导抗肿瘤免疫，这表明这种效果依赖于CD8 T细胞中的这种受体。他们使用一种不能产生I3A的罗伊氏乳杆菌转基因菌株，证明了这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫和抑制肿瘤的作用至关重要。

Meisel说:“虽然已经描述了包括黑色素瘤在内的肠道外肿瘤的微生物组，但肿瘤微生物在介导癌症免疫治疗疗效方面发挥积极作用的概念尚未得到证实。”“因此，我们惊讶地发现，罗伊氏乳杆菌在肿瘤内释放的I3A增强了免疫治疗反应，而肠道中罗伊氏乳杆菌的存在不足以产生抗肿瘤作用。”

为了了解I3A是否能在人类对免疫治疗的反应中发挥作用，Meisel与皮特大学医学教授、CIIP联合领导人Hassane Zarour医学博士合作。此前，他们发现通过粪便移植修饰肠道细菌可以改善黑色素瘤患者的免疫治疗反应。

研究人员分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本，发现对免疫治疗反应良好的患者I3A水平升高。治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会相关。

Meisel说:“未来在这些发现的基础上，有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫治疗有反应。”“另一个让我感到兴奋的方向是开展临床试验，评估I3A与免疫疗法联合使用是否能改善患者的预后。”

罗伊氏乳杆菌需要色氨酸——一种在鸡肉、大豆、燕麦、坚果和种子等食物中发现的氨基酸——来制造I3A。当患有黑色素瘤的小鼠吃富含色氨酸的食物时，肿瘤生长得更慢，而且它们比对照组的小鼠活得更长，而对照组的小鼠吃的食物在其他方面相同，但色氨酸含量低。富含色氨酸的饮食也增强了免疫疗法对缩小肿瘤的效果。

Meisel警告说，需要进行更多的研究，包括良好控制的临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否会影响癌症患者的预后。

她说:“这篇论文不应该作为一个结论，而应该作为一个开端：我们希望它能引发其他研究，研究饮食如何影响免疫和癌症结果。我的实验室感兴趣的是了解整体方法，如饮食或生活方式的改变，是否可以提高免疫疗法和其他癌症治疗的疗效。我认为这是赋予病人权力，他们可以自己做出这些改变。当然，经过仔细的临床考虑,并在一定程度上控制他们的治疗过程，而不是完全受医疗保健系统的摆布。”

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Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment