几个月内提供定时释放药物和疫苗的新技术

生物工程师可能找到了解决一个价值1000亿美元的全球问题的药方:一种制造定时释放药物的创新方法，可以让患者一次性接受几个月的药物或疫苗。

　　

由于莱斯大学(Rice University)生物工程师的新技术——制造定时释放药物，缺少关键剂量的药物和疫苗可能成为过去式。

“这是慢性疾病治疗中的一个大问题，”凯文·麦克休(Kevin McHugh)说，他是一项关于该技术的研究的通讯作者，该研究发表在《先进材料》(Advanced Materials)网站上。“据估计，50%的人没有正确服药。有了这个，你只要给他们一次机会，接下来的几个月他们就都准备好了。”

当患者没有服用处方药或服用不当时，费用可能是惊人的。仅在美国，每年的死亡人数估计就超过10万人，住院人数高达25%，医疗成本超过1000亿美元。

将药物封装在可随时间溶解并释放药物的微粒中并不是一个新想法。但是McHugh和他的研究生Tyler Graf使用21世纪的方法开发了下一个层次的封装技术，它比以前的封装技术更加通用。

这项技术被称为“脉冲”(“颗粒均匀液化和密封以封装药物”的缩写)，它采用高分辨率3D打印和软光刻技术，生产出300多个无毒、可生物降解的圆柱体阵列，这些圆柱体足够小，可以用标准的皮下注射针注射。

圆柱体由一种被称为PLGA的聚合物制成，广泛用于临床医疗。McHugh和Graf演示了四种将药物装入微瓶的方法，并表明他们可以调整PLGA配方，以改变颗粒溶解和释放药物的速度——从最少10天到近5周。他们还开发了一种快速简便的密封钢瓶的方法，这是证明该技术既可扩展又能够解决定时释放药物输送的主要障碍的关键步骤。

“我们正在努力克服的问题是‘一级释放’，”McHugh说，他指的是目前药物封装方法的特点是剂量不均匀。“常见的模式是很多药物在第一天就被提前释放。然后在第10天，你得到的可能比第一天少10倍。

McHugh说:“如果有一个巨大的治疗窗口期，那么在第10天减少10倍的释放量可能还是可以的，但这种情况很少发生。”“大多数时候，这真的是有问题的，要么是因为第一天的剂量让你接近毒性，要么是因为在以后的时间点减少10倍——甚至4到5倍——不足以有效。”

在许多情况下，对患者来说，在整个治疗过程中，他们的系统中有等量的药物是理想的。McHugh说，pulse可以针对这种类型的发布配置文件进行定制，它也可以用于其他方面。

“我们这个特殊项目的动机实际上来自疫苗领域，”他说。“在接种疫苗时，你通常需要在几个月内进行多次接种。这在低收入和中等收入国家很难做到，因为卫生保健的可及性问题。我们的想法是，“如果我们制造出具有脉动释放的粒子呢?”我们假设，这种核壳结构——将疫苗放在可生物降解聚合物壳内的一个口袋里——既可以产生这种全有或全无的释放事件，又可以提供一种可靠的方法来设置延迟释放时间。”

McHugh说，尽管pulse尚未对长达数月的释放延迟进行测试，但其他实验室先前的研究表明，PLGA胶囊可以在注射后六个月释放药物。

在他们的研究中，Graf和McHugh展示了他们可以制造和装载直径从400微米到100微米的粒子。这种尺寸可以使颗粒停留在注射的地方，直到它们溶解，这可能有助于在特定位置输送大剂量或连续剂量的一种或多种药物，比如癌症肿瘤。

“对于毒性癌症化疗，你希望毒素集中在肿瘤而不是身体的其他部位，人们已经通过实验将可溶性药物注射到肿瘤中。但接下来的问题是，这种影响需要多长时间才能消散。

McHugh说:“我们的微粒会留在你放它们的地方。我们的想法是通过在需要的地方提供长时间、集中的药物剂量，使化疗更有效，并减少副作用。”

非接触式密封方法的关键发现部分是偶然的。McHugh说，以前的研究已经探索了使用PLGA微粒进行缓释药物包封，但事实证明，密封大量颗粒非常困难，以至于生产成本对于许多应用来说是不切实际的。

在探索替代密封方法时，Graf注意到，试图通过将微粒浸入不同融化的聚合物中来密封它们并没有得到理想的结果。“最终，我怀疑是否有必要将微粒浸入液体聚合物中，”Graf说，他继续将PLGA微粒悬浮在热板上，使颗粒的顶部融化并自我密封，而颗粒的底部保持完整，“第一批颗粒几乎没有密封，但看到这个过程是可能的是非常令人兴奋的。”进一步的优化和实验使圆柱体的密封性一致且坚固，这最终被证明是制造定时释放药物胶囊的更容易的步骤之一。每个22x14的圆柱体阵列大约有邮票大小，格拉夫把它们放在玻璃显微镜载玻片上。

在将药物装入阵列后，会将其悬挂在热板上方一毫米左右的位置上一小段时间。“我只是把它翻过来，放在另外两个载玻片上，一端一个，然后设置一个计时器，记录密封所需的时间。这只需要几秒钟。”

Tyler P. Graf, Sherry Yue Qiu, Dhruv Varshney, Mei‐Li Laracuente, Erin M. Euliano, Pujita Munnangi, Brett H. Pogostin, Tsvetelina Baryakova, Arnav Garyali, Kevin J. McHugh. A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release. Advanced Materials, 2023