早绝经，晚开始激素治疗可能会增加患阿尔茨海默病的风险

　　

女性比男性更容易患上阿尔茨海默病(AD)，女性占阿尔茨海默病患者的三分之二。由布里格姆大学的研究人员领导的一项新研究阐明了阿尔茨海默病风险与绝经年龄和激素疗法(HT)使用之间的关系。发表在《JAMA Neurology》上的研究结果表明，绝经年龄早可能是AD痴呆的一个危险因素，但在绝经年龄左右服用HT的女性并没有显示出风险增加。

“HT是改善严重更年期症状的最可靠的方法，但在过去的几十年里，对于HT如何影响大脑缺乏明确的认识，”麻省总医院(MGH)神经内科的通讯作者Rachel Buckley博士说，她是麻省总医院布里格姆医疗保健系统的创始成员。

“我们发现，tau蛋白(一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质)的最高水平仅在激素疗法使用者中观察到，他们报告说，从绝经年龄开始到开始激素疗法之间有很长一段时间的延迟。tau沉积可能是晚期激素治疗干预和阿尔茨海默病痴呆之间联系的基础，这是一个巨大的发现，这是以前从未见过的。”

过早绝经，定义为40岁前自发发生的绝经或45岁前因手术干预而发生的绝经，与AD痴呆的风险增加有关。HT可以改善许多与更年期相关的严重症状，并被假设还可以预防认知障碍。

然而，20年前，一项开创性的妇女健康倡议(WHI)研究发现，在65岁及以上的妇女中，使用HT与服用安慰剂相比，痴呆症的发病率高出近两倍，这可能是由于绝经后多年才开始使用HT。为了更好地理解这些发现，Buckley和同事们使用正电子发射断层扫描(PET)神经成像技术研究了两种与AD痴呆有关的蛋白质β-淀粉样蛋白和tau蛋白的存在与绝经年龄和HT使用的关系。

虽然之前的研究检查了绝经期妇女认知能力下降的症状，但很少有研究分析了这些变化背后的生物学因素，这些因素可能在决定阿尔茨海默病的风险方面起作用。

“说到激素治疗，时机就是一切，”合著者JoAnn Manson说，他是医学博士，公共卫生硕士，DrPH, WHI的主要研究人员之一，布里格姆妇女医院预防医学部主任，布里格姆卫生保健系统的创始成员。“我们之前在WHI的研究结果表明，在绝经早期开始HT，而不是晚开始，为心脏病、认知功能和全因死亡率提供了更好的结果，而这项研究表明，tau沉积也是如此。”

研究人员使用了威斯康星州阿尔茨海默氏症预防登记处(WRAP)的数据，WRAP是少数几个关于AD痴呆症的纵向研究之一，包括更年期和HT使用以及PET神经成像的详细信息。他们分析了292名认知功能未受损的成年人的PET扫描，以确定大脑七个区域的淀粉样蛋白和tau蛋白水平。已知在这些大脑区域中，tau蛋白在女性中的含量高于男性，是这项研究的主要焦点，因为它的存在可能有助于深入了解AD痴呆症的性别特异性方面，以及绝经后女性可能经历的风险，甚至在她们开始表现出认知衰退的症状之前。

正如预期的那样，与同龄男性相比，女性的tau蛋白水平更高，尤其是在β-淀粉样蛋白也升高的情况下。但研究人员也发现，在绝经期较早的女性中，β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常水平之间的联系要强烈得多，即使是在调整了已知的过早绝经的原因，如吸烟和卵巢切除术，甚至是AD痴呆的遗传风险因素。值得注意的是，内嗅区和颞下区tau蛋白水平较高，这些区域靠近大脑的记忆中心，已知与AD痴呆的进展有关。

考虑到许多过早绝经的妇女使用HT，研究人员检查了HT的使用是否与β-淀粉样蛋白和tau有关。虽然他们确实证实了这种联系，但他们观察到，绝经后5年或更长时间的后期开始使用激素导致了这种关系。许多晚期HT起始组的女性在绝经后近十年才开始HT。

展望未来，研究人员将继续通过分析生物学特征，包括血浆和x染色体中的性激素，来研究AD痴呆的性别特异性风险因素。他们还在继续努力了解tau蛋白在女性中与男性相比所起的独特作用，它对大脑的影响，以及为什么绝经早和HT开始晚可能与tau蛋白增加有关，即使在认知未受损的女性中也是如此。

MGH神经内科的第一作者Gillian Coughlan博士说:“高达10%的女性经历过早或提前绝经，我们的研究结果表明，绝经年龄的提前可能是AD痴呆的危险因素。激素疗法会对认知产生负面影响，但只有在绝经几年后才开始。这些观察结果支持了临床指南，即激素治疗应在接近绝经期开始时进行，而不是在绝经后几年。”