Nature Genetics：癌细胞中的跳跃基因为新的免疫疗法打开了大门

　　

跳跃基因是DNA的一小部分，在漫长的进化过程中被随机纳入人类基因组。这些DNA片段也被称为转座因子，与癌症的发生有关。

但圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明，各种癌症中的转座因子可能被用于指导新型免疫疗法，以治疗通常对免疫疗法没有反应的肿瘤。

这项研究发表在《自然遗传学》杂志的网络版上。

免疫疗法通常对具有大量突变的肿瘤最有效，如皮肤癌和肺癌。DNA突变导致癌细胞产生不寻常的蛋白质，这些蛋白质将肿瘤细胞与正常细胞区分开，并作为免疫疗法的靶点——称为肿瘤抗原——如抗体、疫苗和基因工程CAR-T细胞疗法。但许多肿瘤类型并不含有大量突变，因此免疫系统更难将其识别为威胁。

Ting Wang博士说，“免疫疗法是一种非常有前途的癌症治疗方法，但目前的疗法对许多突变负担较低的肿瘤类型都不起作用。”“我们对这项研究感到兴奋，因为它开辟了一种全新的方法来识别以前免疫疗法看不见的癌症类型中的肿瘤抗原。”

跳跃基因——据信可能起源于病毒——通常存在于成人组织中不活跃的基因组部分。但过去的研究表明，这些转座元件有时可以隐藏在开关上，迫使一个基因一直处于开启状态，即使它不应该一直处于开启状态。当这些隐秘的开关驱动癌症生长时，它们也能大量产生肿瘤特有的、正常细胞中不存在的不寻常的蛋白质片段。

在国家癌症研究所癌症基因组图谱项目对33种肿瘤类型的分析中，研究人员鉴定出1068种转座元件衍生的转录本(或癌细胞产生的RNA片段)，这些转录本有可能产生肿瘤抗原，可以作为新的免疫疗法的靶点。

Wang和他的同事们确定这些可能的肿瘤抗原存在于癌细胞表面，使它们成为免疫疗法的理想靶向。重要的是，他们发现，在分析的10000多个肿瘤中，几乎98%的肿瘤至少有一个由转座因子引起的潜在抗原靶点。大多数肿瘤有2到75种可能的抗原。

在另一项重要发现中，研究人员发现许多可以作为抗原的候选蛋白质存在于多种肿瘤中，在某些情况下，在各种肿瘤类型中都存在。Wang和他的同事推测，这增加了一种基于抗原的通用疗法的可能性，这种疗法可以用一种鸡尾酒来治疗多种肿瘤，这种鸡尾酒针对的是由跳跃基因产生的几种最常见的肿瘤抗原。例如，数据表明，结合20种最常见蛋白质靶点的疫苗可以覆盖27种癌症类型中约75%的患者。

“通过这项分析，我们可以设想设计一种癌症疫苗，针对由转座因子引起的前五种或前十种最常见的肿瘤蛋白质，这种类型的疫苗仍然只是一个想法，但我们对其潜力感到兴奋，因为这些共同的靶点可以覆盖大部分肿瘤。还需要做更多的工作，但我们希望这一分析可以作为开发针对更多癌症类型的有效免疫疗法的起点。”

文章标题

Pan-cancer analysis identifies tumor-specific antigens derived from transposable elements