PNAS：为什么BRCA2与癌症风险有关

　　

   

   

视频:BRCA2蛋白(较小的粉红色斑点)附着在一段由光镊固定的DNA上。在初始图像中，一段单链DNA是黑色的。实时单分子成像揭示了BRCA2伴侣RAD51在单链DNA上的动态。

资料来源:加州大学戴维斯分校的Jason Bell和Stephen Kowalczykkowski

一项新研究确切地揭示了与乳腺癌和卵巢癌易感性有关的BRCA2基因是如何修复受损DNA的。通过在单分子水平上研究BRCA2，加州大学戴维斯分校的研究人员对DNA修复机制和癌症起源有了新的见解。这项研究发表在3月27日那一周的《美国国家科学院院刊》上。

加州大学戴维斯分校生物科学学院微生物学和分子遗传学杰出教授Stephen Kowalczykowski说:“阐明BRCA2的功能对于理解乳腺癌和卵巢细胞以及包括前列腺在内的许多其他细胞类型的癌症发展的分子病因学至关重要。”

通过在单分子水平上观察BRCA2的功能，Kowalczykowski的团队发现它作为一种分子伴侣，将另一种蛋白质RAD51传递到单链DNA。它保证了RAD51功能丝的形成和断裂DNA的修复。

“当BRCA2有缺陷时，断裂的DNA就不能被忠实地修复，基因组就会失去完整性，最终癌症就会发生。”

BRCA2基因突变与癌症风险增加有关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。2010年，科瓦尔奇科夫斯基和加州大学戴维斯分校同一系的沃尔夫-迪特里希·海耶教授领导的团队成功纯化了BRCA2蛋白，并表明它在DNA修复中起着关键作用。

这项新工作利用Kowalczykowski实验室开发的技术对单个蛋白质和DNA分子进行实时成像，为这一修复过程的机制提供了新的见解。

我们的DNA不断受到细胞内过程和外部因素(如阳光或化学照射)的攻击。DNA损伤的累积会导致细胞癌变。幸运的是，我们的细胞有几种修复DNA的机制。其中之一是同源重组修复双链断裂。

修复双股断裂

当一个断裂穿过DNA双螺旋的两条链时，一条链被略微修剪，留下一条暴露的链。然后，这条链在配对染色体的同一基因中寻找它的对应体。它插入健康的DNA，并将其作为修复的模板。

为了使这种插入工作，DNA单链必须涂上RAD51。科瓦尔奇科夫斯基实验室的早期工作测量了RAD51添加到DNA上的速度，就像绳子上的珠子一样。

BRCA2的功能是装载RAD51(每个BRCA2最多可以携带6个RAD51)，将另一种称为RPA的蛋白质推到DNA上。

博士后研究员Jason Bell进行了实验，观察RAD51和BRCA2沿着DNA工作。Bell处理了带有单链间隙的DNA片段，并在不同条件下将它们暴露在含有和不含BRCA2的RAD51中。

结果显示BRCA2如何陪伴RAD51到单链DNA上，取代RPA。

了解BRCA2在DNA修复中的作用有两个重要的意义。首先，它有助于我们理解为什么BRCA2突变会导致癌症风险增加。其次，一些治疗癌症的药物是通过破坏DNA起作用的。通过了解DNA修复的工作原理，我们可以开发出针对癌细胞的新药。

文章标题

BRCA2 chaperones RAD51 to single molecules of RPA-coated ssDNA