减缓侵袭性白血病的新方法

由哈佛大学研究人员开发的能够降解蛋白质、阻止细胞生长的化合物有望用于治疗更多类型的癌症

　　

哈佛大学和斯隆凯特林大学的科学家团队开发出了一种化合物，可以靶向并降解与急性髓系白血病(AML)相关的蛋白质：转录因子IKZF2和蛋白激酶CK1α，并在实验室测试中将癌症小鼠的预期寿命延长了近一倍。由于这些蛋白质的降解可以阻止细胞生长并延缓白血病的进展，他们的多靶点蛋白质降解方法为创造和交付治疗分子以抑制更多类型的癌症提供了希望。

该论文的资深作者之一、化学生物学副教授Christina Woo表示:“开发新的分子来降解针对不同类型癌症的新靶标，是制药业和学术界正在进行的大规模研究领域。”“通过改变被降解的靶点，我们获得了治疗新癌症的能力。”

与癌症相关的蛋白质和可以靶向降解它们的分子具有巨大的治疗潜力。通过cereblon(一种由CRBN基因编码的蛋白质)降解靶标的分子被广泛用于治疗多发性骨髓瘤。然而，现有的蛋白质降解策略在处理AML等侵袭性癌症时受到了限制。在这篇发表在《Cancer Cell》杂志上的论文中，研究人员详细介绍了他们如何开发降解分子DEG-35和DEG-77——它们可以识别和分解导致癌症的蛋白质。

IKZF2是一种有助于骨髓白血球生成的造血特异性转录因子。降解IKZF2和CK1α能够阻断细胞生长，并通过CK1α-p53-和IKZF2依赖性途径诱导AML细胞中的髓系分化。这两种蛋白质很难选择性靶向，更不用说同时靶向了。作者利用lenalidomide能CRBN结合招募转录因子IKZF1和IKZF4，凭借他们在靶向蛋白质降解和这类分子方面的专业知识，通过特定的化学修饰来改变分子的降解范围设计生成了一系列化合物，筛选出DEG-35和可溶性更好的DEG-77，能够促进IKZF2和CK1α降解并抑制AML细胞生长。Woo的实验室，并在组织培养中对它们进行了测试，然后将最好的化合物送到Kharas实验室。他们开发了有前途的分子，成功地揭示了蛋白质结合表面相互作用的分子细节。

Kharas实验室在髓系白血病方面进行了广泛的研究，他们在细胞中测试了这些分子，然后通过将化合物注射到患有癌症的小鼠体内进行了体内研究。在小鼠体内注射一次DEG-77会导致骨髓和脾脏中的白血病细胞中的IKZF2和CK1α的降解。24小时后，小鼠血液、骨髓和脾脏中的白血病细胞凋亡和骨髓分化增加，降低了它们的集落形成能力。接受DEG -77治疗的小鼠的生存期明显延长，达到66天，而没有体重下降的小鼠则为35天。

展望未来，Woo和Kharas乐观地认为，他们的化合物和蛋白质降解策略将有助于开发治疗多种癌症的药物。Kharas说:“在未来，我们希望从一种工具化合物，一种概念的证明，发展成一种口服的化合物，并将在人体中进行测试。”“这真的是实验室中最令人兴奋的方法之一，因为它最有可能被用于患者身上。”“我们已经在研究如何将相同的靶点用于其他癌症，”Woo说。“我们的团队正开始与其他合作者一起研究卵巢癌。”