iScience：极其罕见的基因变异指出了老年性黄斑变性的潜在原因

　　

   

   

图片:补体膜攻击复合体是一个插入细胞膜的孔。复合物由多达18个C9亚基(紫色)、C5、C6和C7亚基(各种深浅的绿色)以及c8 - α、c8 - β和c8 - γ亚基(深浅的红色)组成。侧面(左)和顶部(中)视图显示了该综合体的分流垫圈配置。C8亚基将C9环与复合物的剩余部分结合。在精氨酸444位点的c8 - α和在残基天冬氨酸382位点的c8 - β的超罕见突变(右，黄色所示)似乎可以稳定或破坏膜攻击复合体。膜攻击复合体稳定性的改变可能导致视网膜的慢性炎症。

图片来源:美国国家眼科研究所

美国国家眼科研究所(NEI)的一项研究发现了罕见的遗传变异，这些变异可能指向驱动老年性黄斑变性(AMD)的一般机制之一，AMD是老年人视力下降的常见原因。这些变异会产生畸形的蛋白质，改变膜攻击复合物(MAC)的稳定性，这可能会导致视网膜中的慢性炎症反应。这项研究结果发表在《iScience》杂志上，指出MAC是减缓或预防AMD发展的潜在治疗靶点。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

有许多已知的基因变异会增加或降低个人患黄斑变性的风险;然而，这些基因变化对AMD的贡献都很小。

为了发现与该疾病直接相关的遗传变异和蛋白质，NEI神经生物学、神经退行性变和修复实验室主任、该研究的主要作者Anand Swaroop博士与波特兰俄勒冈健康科学大学(OHSU)的AMD主要临床医生Michael Klein医学博士进行了合作。Klein收集了数百名患者的临床信息，以及有大量AMD患者的家庭。Swaroop、Klein和同事们寻找了携带非常罕见的引起amd变异的家族，在这些家族中，基因变异的影响非常强，而且这种变异直接影响蛋白质的结构和功能。这种罕见的变异可以揭示疾病的根本原因。

Swaroop说:“虽然我们已经知道了许多影响AMD风险的遗传变异，但只有少数人直接指出了导致AMD的蛋白质改变。”“通过观察与疾病密切相关的超罕见变异的大家族，我们发现两种蛋白质可能是受影响患者AMD病理背后的直接驱动力。这些蛋白质可能成为未来药物的靶点。”虽然目前有一些治疗方法可以减缓湿型AMD患者的视力下降，但大多数患者都没有治疗方法，也无法治愈这种疾病。

Swaroop、Klein和同事们发现，在四个家族中，AMD患者在构成MAC一端的两种蛋白质中的一种发生了突变:C8-alpha和C8-beta。研究小组发现，来自四个AMD家族的变体都影响了C8蛋白相互粘附的能力，这可能会改变MAC在眼睛视网膜中的行为。

MAC形成一个圆形孔，一端被C8蛋白封闭;MAC孔允许离子通过细胞外膜流动。这个毛孔是“补体级联”的最后一步，补体级联是免疫系统的一部分，帮助身体抵御病原体。尽管科学家们最初认为MAC的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体，但最近的证据表明，MAC在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。

NEI的年龄相关眼病研究的遗传数据表明，C8蛋白以及补体级联中其他较高的蛋白质在AMD中的作用。因为MAC是补体级联的最后一步，影响任何补体蛋白的变体都可能向下漏斗改变MAC功能。研究人员认为，视网膜中稳定的MAC过多或过少都可能导致破坏性炎症，从而推动AMD的发展。

Swaroop说:“考虑到MAC是免疫系统补体途径的终点，而且由于这些罕见的变异和疾病之间有很强的联系，我们认为针对它可能是控制AMD的更有效的策略。”“通过一种小分子药物，我们或许能够控制MAC驱动炎症的强烈程度，从而减缓AMD的进展。”

这项研究由美国国家眼科研究所、预防失明研究、视网膜研究基金会和凯西眼科研究所黄斑变性中心资助。

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Ultra-rare complement factor 8 coding variants in families with age-related macular degeneration