Molecular Cell令人惊讶的发现：导致抗生素耐药性的第一步

贝勒医学院的研究人员报告了促进对环丙沙星(最常用的抗生素之一)耐药的关键而令人惊讶的第一步。

　　

抗生素耐药性是一个全球性的健康威胁。仅在2019年，全球估计就有130万人死于耐抗生素细菌感染。为了解决这一日益严重的问题，贝勒医学院的研究人员一直在分子水平上研究导致抗生素耐药性的过程。

他们在《分子细胞》杂志上报告了促进对环丙沙星(或简称环丙沙星)耐药的关键而令人惊讶的第一步，环丙沙星是最常用的抗生素之一。这些发现指出了潜在的策略，可以防止细菌产生耐药性，扩大新旧抗生素的有效性。

文章通讯作者Susan M. Rosenberg说，“在我们实验室以前的工作表明,当细菌暴露在一个充满压力的环境,如环丙沙星的存在，它们会启动一系列反应，试图在抗生素的毒性作用下生存下来。 我们发现环丙沙星触发细胞应激反应，促进突变。这种现象被称为应激诱变，会产生突变细菌，其中一些对环丙沙星具有耐药性。对环丙沙星具有耐药性的突变体继续生长，使感染无法再被环丙沙星消除。”

环丙沙星诱导DNA分子断裂，在细菌内积累，从而引发DNA损伤反应来修复断裂。Rosenberg实验室对应激诱变过程中涉及的步骤的发现揭示了两个应激反应是必不可少的:一般应激反应和dna损伤反应。

Rosenberg实验室和她的同事先前已经揭示了导致突变增加的一些过程的下游步骤。在这项研究中，研究人员发现了抗生素导致DNA断裂和细菌开启DNA损伤反应之间第一步的分子机制。

文章一作Yin Zhai说，“我们很惊讶地发现了一种意想不到的分子参与调节DNA修复，通常，细胞通过产生特定的蛋白质来调节它们的活动，这些蛋白质介导所需的功能。但在这种情况下，启动DNA修复反应的第一步不是激活产生特定蛋白质的特定基因。”

相反，第一步是破坏已经存在的蛋白质，RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白质合成的关键。这种酶与DNA结合，并将DNA编码的指令转录成RNA序列，然后再翻译成蛋白质。

Yin Zhai说:“我们发现RNA聚合酶在调节DNA修复中也起着重要作用。”“一种被称为核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露在应激环境中的细菌中，它通过两个不同的位点与RNA聚合酶结合，这两个位点对开启修复反应和一般应激反应至关重要。干扰其中一个位点会关闭DNA修复，特别是在RNA聚合酶占据的DNA序列上。”

“ppGpp与DNA结合的RNA聚合酶结合，告诉它停止并沿着DNA反向修复它。”

这一实验室发现，DNA修复是一个容易出错的过程。随着断裂DNA链修复的进行，会发生改变原始DNA序列的错误，从而产生突变。其中一些突变会使细菌对环丙沙星产生耐药性。Yin Zhai说:“有趣的是，这种突变还会导致这种细菌对另外两种以前没有见过的抗生素药物产生耐药性。”

“我们对这些发现感到兴奋，它们为设计干扰抗生素耐药性发展的策略提供了新的机会，并有助于扭转这一全球健康威胁的趋势。此外，环丙沙星破坏细菌DNA的方式与抗癌药物依托泊苷在肿瘤中破坏人类DNA的方式相同。我们希望这可能会导致新的工具来对抗癌症化疗耐药性。”

文章标题

ppGpp and RNA-polymerase backtracking guide antibiotic-induced mutable gambler cells