Nature Genetics：翻译“跳跃基因”创造癌症治疗靶点

研究人员发现，当癌症基因和转座因子结合时，会形成许多肿瘤特异性抗原。

　　

新的研究表明，转座因子——或所谓的“跳跃基因”——可以帮助科学家识别肿瘤靶向蛋白。3月27日发表在《Nature Genetics》杂志上的这项研究表明，在癌症过程中，转座因子进入基因，然后可以转化为肿瘤特异性抗原，这是肿瘤表面的蛋白质，标志着细胞的免疫破坏。该研究的作者表示，这些发现可能有助于研究人员设计出对患有特定癌症类型的患者更普遍的癌症治疗方法，而不是目前的治疗方法。

转座元件(TEs)是短而重复的序列，可以将自己复制到基因组的其他区域。正常情况下，TEs在表观遗传上是沉默的。但是当一个细胞癌变时，它们可以开始跳到基因组的不同区域。根据这项研究，许多肿瘤特异性抗原源于转座元件插入到基因的编码区，从而形成最终的蛋白质产物。

该研究的合著者、圣路易斯华盛顿大学医学院的遗传学家Ting Wang一开始并没有研究癌症。相反，他一直对转座因子如何促进进化感兴趣，特别是在调控因子的背景下。五年前，他和他的实验室发现了转座因子在癌症过程中是如何破坏调节因子的，他称之为“一种不同形式的进化”。

从实验室之前的工作中，他知道当转座元件破坏调控元件时，它们允许通常处于休眠状态的基因组区域的表达。偶尔，这种异常的转录调节会导致嵌合转录，其中转座元件将自己固定在正常基因上，导致正常基因和跳跃基因的混搭。虽然这种现象背后的确切机制尚不清楚，但转座因子通常位于内含子中，可能无法被剪接掉。研究人员之前已经观察到这种现象，但他们还没有确定这种现象有多普遍。

在这项研究中，Wang和同事分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据，TCGA是一个大型的开源数据库，包含各种人类肿瘤样本的基因序列。利用生物信息学方法，科学家们从33种肿瘤类型的10,000多个样本以及相应的对照组织中搜索了mRNA测序数据，以寻找嵌合转录本。

这种方法与典型的mRNA测序分析相反。Wang说:“通常情况下，人们利用RNAseq数据来绘制基因图谱，并了解基因表达水平。但在这种情况下，我们希望能发现一种新的基因产物。所以我们不是将数据映射到基因上，而是制作了转录本，”然后将新的转录本映射到数据上。

这一结果令人震惊。在所有类型的癌症中，他和他的同事们发现了大约2300种不同的嵌合转录本，这是肿瘤所特有的，比他们预期的要多得多。此外，98%的肿瘤至少有一个嵌合转录事件。其中许多嵌合转录本在单一癌症类型的肿瘤中共享。

但这只是告诉研究人员嵌合转录本是转录的，而不是翻译的。因此，使用来自Genentech细胞系库(另一个公开数据集)的公开的癌细胞系数据，该团队搜索了可用的mRNA测序数据，以在癌细胞系中找到嵌合转录本。一旦他们发现这些转录本，他们预测其中一些将是调控元素，就像他们在之前的研究中发现的那样。使用nanoCAGE测序(一种全基因组启动子分析方法)，他们确实发现一些嵌合转录本提供了肿瘤特异性启动子。

然后，他们继续寻找肿瘤特异性抗原。在实验室中获得细胞系后，他们使用了MHC下拉，这是一种分离肿瘤细胞表面蛋白质的技术。然后，他们用质谱法鉴定了抗原，发现了肿瘤特异性抗原是从嵌合转录本翻译而来的证据。

作者还没有测试这些蛋白质是否直接引起免疫反应。然而，Perreault说他会很“乐观”，因为其他研究小组已经发现转座因子衍生的蛋白质具有免疫原性。他还希望作者在未来将他们的分析扩展到其他细胞系和原发肿瘤。Wang希望这一发现能够改善未来的癌症治疗，因为CAR-T细胞疗法和癌症疫苗等免疫疗法依赖于肿瘤特异性抗原，但他说，在这成为现实之前，还有许多必要的步骤。识别特定的突变在具有高突变负荷的癌症中是有效的，如黑色素瘤，但在其他具有低突变率的癌症中效果较差，如胶质母细胞瘤和儿科癌症。他说，嵌合转录本是新抗原的丰富来源，有时比突变驱动的肿瘤特异性抗原更丰富。“突变驱动的事件通常是患者特有的，”Wang说。根据这项研究，嵌合转录事件在同一癌症类型的肿瘤中更频繁地发生，这可能使研究人员能够设计出适用于患有同一癌症的多个患者的治疗方法。“一种新的抗原是一件大事，免疫疗法真正改变了我们治疗癌症的方式。很多免疫疗法依赖于新抗原的识别，这就是为什么人们对癌症基因组进行测序，试图识别产生新抗原的突变。”

“以前已经证明，一些转座因子可以被翻译，并可以提交给免疫系统的细胞。令人印象深刻的是分析的范围，”蒙特利尔大学的免疫遗传学家Claude Perreault评价说，他没有参与这项研究。“我认为他们做得非常好。”