《Cell》发育中的神经细胞利用必需氨基酸的机制

　　

               

在大脑发育过程中，缺少某些氨基酸的神经元会在出生后对小鼠产生严重影响。

大脑发育由一系列协调的步骤组成，这些步骤主要由我们的基因指导。在这些步骤中，大脑中神经细胞(神经元)的正确定位和功能是至关重要的——无功能或定位错误的神经元会导致严重的神经病理后果。协调这一程序的基因突变通常与神经发育障碍有关;然而，诸如营养缺乏或营养不良等环境压力因素也会影响大脑的发育。然而，人们对特定营养物质的重要性以及新陈代谢在大脑发育过程中的作用知之甚少。

Gaia Novarino教授和她在ISTA的团队现在已经阐明了这个大脑之谜。在与维也纳几所大学的合作中，科学家们描绘了小鼠大脑的营养程序。他们发现一组氨基酸——蛋白质的组成部分——在大脑发育的某些阶段起着关键作用。缺乏这些氨基酸的神经细胞在出生后会导致严重的影响。小鼠出现了小头症——大脑体积缩小——并持续到成年期，最终导致长期的行为变化，类似于在自闭症谱系障碍(ASD)中观察到的变化。研究结果发表在今天的《Cell》杂志上。

跟踪营养

代谢物是我们分解食物时产生或使用的物质，从而为我们的身体提供能量。其中一组代谢物——大型中性氨基酸(LNAAs)引起了科学家们的注意。LNAAs是人体不能自行合成的必需氨基酸，必须通过食物摄取。

“通过检查大脑发育过程中代谢物的水平，它们似乎对出生后的神经发育时期特别重要，”第一作者、博士生Lisa Knaus解释说。此前，诺瓦里诺研究小组发现了一种新型的自闭症，由于SLC7A5基因的遗传缺陷，患者无法将LNAAs转移到大脑中。这种可能的联系激发了这位年轻科学家的探究精神。“我们对氨基酸在大脑发育中的作用非常感兴趣。”

               

利用代谢图谱，科学家们评估了小鼠大脑发育过程中大脑皮层代谢物组成的变化。在小鼠和人类中，SLC7A5基因的突变导致出生后大脑体积减小和后来的行为改变。

饥饿导致大脑变小

研究人员进行了一种有条件的敲除实验，这种方法是在特定的小鼠细胞中删除特定的基因，从而产生突变小鼠品系。然后将这些菌株与健康的小鼠进行比较，使科学家能够评估耗尽是否会导致特征特征的变化。在这种情况下，研究小组删除了Slc7a5基因，该基因携带着构建将LNAAs带入神经细胞的转运体的指令。换句话说:神经元缺乏必需氨基酸。在胚胎阶段，大脑的形成似乎很好。然而，在出生后，神经细胞开始受到低水平LNAAs的影响。在此期间，与健康小鼠相比，突变小鼠由于大脑皮层(大脑的外层)厚度减少而出现小头畸形。

               

与健康小鼠(左)相比，缺乏LNAAs的小鼠(右)皮层上层厚度减少。

神经元死亡

为了了解更多，科学家们采用了一种方法来标记和操作单个神经元。他们发现，在出生后的最初几天里，大脑皮层上层的大部分神经元消失了。细胞正在死亡——但为什么呢?事实证明，缺乏LNAAs的神经元不那么活跃。“出生后不久，不能正常放电的神经元就会被淘汰。这就像自然选择，只有最适合的细胞才能生存。”

行为的长期变化

关键时期后神经元死亡和活动率恢复正常。然而，大脑的小尺寸一直持续到成年。突变小鼠开始表现出一些行为异常，包括运动缺陷、社交缺陷和多动症。虽然不是一个完整的代表，但这些行为模式与SLC7A5基因突变患者的行为模式非常相似，后者也表现出小头畸形、自闭症和运动缺陷。

Knaus总结道:“我们的工作详细地展示了新陈代谢和营养可用性的微小变化如何对大脑发育和功能产生严重后果。”