Nature发现一个以前未知的新机制：防止休眠的癌细胞从原发肿瘤中逃脱

斯隆凯特琳研究所的一组科学家发现，STING细胞信号通路在阻止休眠的癌细胞从原发肿瘤中逃脱几个月甚至几年后发展为侵袭性肿瘤方面发挥了关键作用。

　　

   

   

一个来自患者淋巴结的肺腺癌肿瘤细胞静止群显示出低的STING表达。

图片来源:斯隆凯特林研究所Massagué实验室提供。

• MSK的研究人员发现了STING信号通路在防止休眠转移性癌细胞进展为活跃转移中的关键作用。

• 用STING激活剂治疗实验室小鼠有助于消除转移细胞，并阻止侵袭性肿瘤的发展。

• 该研究建议进一步研究STING激活作为一种新方法，在成功治疗原发肿瘤后防止癌症复发或扩散到其他器官。

  
  

斯隆凯特琳研究所的一组科学家发现，STING细胞信号通路能阻止休眠的癌细胞从原发肿瘤中逃脱数月甚至数年后，发展为侵袭性肿瘤，这一通路发挥了关键作用。

这一发现发表在3月29日的《自然》杂志上，表明激活STING的药物可以帮助防止癌症扩散到全身的新部位，也就是癌转移。

在肺癌的小鼠模型中，刺激STING通路的治疗有助于消除残留的癌细胞，并防止它们发展为侵袭性转移。这些细胞被称为微转移，可以单独或者小集群的形式出现，由于它们太小了，所以无法用标准成像测试检测到。

该研究的资深作者、斯隆-凯特琳研究所主任Joan Massagué博士说：“大多数癌症死亡是由转移引起的，我们所能做的事情都是围绕防止这些细胞再次醒来，或者帮助免疫系统消灭它们，这对许多人都有好处。这项研究确定了STING信号在抑制侵袭性转移发展方面的一个以前未知的作用。”

转移细胞的旅程

即使原发肿瘤被成功治疗，从肿瘤中分离出来的细胞通常以休眠状态在体内徘徊，这使它们能够躲过免疫系统的检测，时间长达数年。然后，在休眠细胞发展出帮助它们生存的新特性后，它们可以醒来，再次开始失控的生长。

Massagué实验室的高级研究科学家、文章一作Jing Hu博士说，研究人员没有把重点放在已经出现大规模侵袭性转移的晚期疾病上，而是把重点放在了早期阶段，也就是在癌症发展之后，但在它能够成功地在身体的新部位站稳脚跟之前。

她说:“例如，近一半被诊断为1期或2期肺腺癌的患者会发生转移。在诊断时，我们相信许多患者已经有一些癌细胞从原发肿瘤中分离出来，转移到其他器官，在那里它们将保持休眠状态，直到它们醒来，产生我们所说的自发或突破性转移。”

这些脱离原发肿瘤的癌细胞中，有许多会在通过血液流向远处器官的过程中死亡。但那些存活下来的人学会了适应人体的攻击和压力。

“肿瘤细胞一开始并没有处于有利的环境中，所以它们必须适应和发展自给自足的微环境，直到它们最终准备好醒来，开始快速增长的转移。与人体免疫系统的相互作用在这一过程中非常重要。”

基因筛选确定STING的新作用

利用肺癌早期转移的小鼠模型，研究小组进行了基因筛选，观察肿瘤细胞中基因的活性，这些基因对与宿主免疫系统的相互作用很重要。

这就是他们如何确定STING途径（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子，生物通注）作为转移性爆发的抑制因子。

Hu博士补充说:“这对我们来说很有意义，因为已知STING信号对于触发针对因病毒或癌症突变而患病的细胞的免疫反应很重要。”

STING活性在不同转移阶段的变化

重要的是，研究人员发现STING的表达在不同的转移阶段发生变化。

在休眠阶段，STING的活性很低，而且休眠细胞擅长躲避免疫防御者。

从休眠期进入觉醒、增殖期，转移细胞开始具有增强的STING活性。这使得它们更容易受到免疫系统的攻击。但是，在这个瓶颈中存活下来的细胞产生了更大的集群，称为大转移（macrometastastes），再次显示出STING水平降低，这使它们对免疫系统更具抵抗力。

Massagué博士说:“这意味着这些肿瘤细胞在转移发展的不同阶段会被免疫系统以不同的方式识别。将STING激活剂与重新唤醒的癌细胞中STING活性增加的窗口期结合使用，可能是帮助人体免疫防御者摧毁它们的一个机会。”

事实上，当科学家人为地增加这些侵略性转移细胞中的STING信号时，它们吸引了更多的免疫防御者，如自然杀伤细胞和T细胞，这些细胞会扑过来杀死它们。

当科学家们在缺乏关键免疫细胞的小鼠身上激活STING时，转移仍然发生了——这表明STING在招募免疫细胞攻击癌细胞方面发挥了关键作用。

然而，这些微小的微转移在小鼠身上的研究要比在人身上容易得多。因此，为了验证他们的发现的适用性，科学家们将他们在小鼠模型中的观察结果与在早期肺癌患者淋巴结中发现的少量癌细胞进行了比较。他们在病人身上看到的结果支持了他们在实验室里的发现。

研究小组还发现了信号分子TGF-beta在抑制转移休眠期STING活性方面的新作用。Massagué博士以其阐TGF-beta信号的开创性工作而闻名，并长期研究其在癌症中的重要性。“这是我们实验室最喜欢的分子，”Hu博士开玩笑说。

迈向转移的新疗法

Hu博士指出，增加STING活性的药物，即STING激动剂，已经在一些临床试验中进行了评估。但这些试验针对的是晚期癌症患者，此时侵袭性转移已经出现。到那时，肿瘤细胞已经重塑了它们的局部环境，更好地保护自己免受宿主免疫系统的攻击。

“在转移的早期阶段，STING激动剂可能会有更好的效果。因为肿瘤还没有完全建立起自己的免疫逃避微环境，肿瘤细胞内的STING信号将会更高。”

最终，研究人员希望与临床医生合作，开展一项临床试验，针对早期疾病患者微转移新发现的脆弱性。一种方法是利用STING在细胞开始突破性转移之前杀死它们。另一种可能是尝试让细胞永远处于休眠状态。

与此同时，Massagué实验室正在继续探索STING激动剂摧毁休眠转移细胞的能力，以及利用TGF-beta对抗早期转移的潜在机会。

Massagué博士说:“在这些新见解应用于临床之前，还有很多工作要做。但我们感到鼓舞的是，这些努力使我们更接近能够防止更多癌症转移死亡的那一天。”

研究团队还包括斯隆凯特林研究所的调查员Karuna Ganesh，医学博士;Scott Lowe博士;Dana Pe 'er博士;以及Joseph Sun博士;以及来自MSK人类肿瘤和发病机制项目的Christina Iacobuzio-Donahue医学博士。

其他作者都来自MSK，包括Rebecca Delconte博士、Sitting Gan博士、Gabriela N. Johnson、Francisco J. Sánchez-Rivera博士（现在麻省理工学院）、Yu-Jui Ho博士、Jessica P. Hampton（现在斯坦福医学院）、Sanjay Kottapalli、Adriana Mujal博士、Elisa de Stanchina博士、赵惠勇医学博士和王正汉博士。

该研究得到了美国国立卫生研究院的资助（R35-CA252978，P01-CA129243，U54-CA209975，K08-CA230213和P30 CA008748）；安捷伦科技公司的思想领袖奖；以及Terri Brodeur乳腺癌研究中心的博士后奖学金。

Lowe博士获得了安捷伦技术公司的资金和研究支持，用于生成研究中描述的sgRNA文库。

文章标题

STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma