探究II型糖尿病分子机制:mtRNA合成酶下降引起线粒体功能障碍

2型糖尿病是一种慢性疾病，患者的身体不能产生足够的胰岛素，或者不能有效地利用胰岛素。它是由肥胖的遗传倾向、久坐不动和不健康饮食共同导致的，影响着全球数百万人。现在，巴塞罗那大学(UB)、生物医学研究所(IRB)和糖尿病及相关代谢疾病网络生物医学中心(CIBERDEM)的研究人员已经确定了与这种疾病发展有关的分子机制。

　　

   

   

图片:Maribel领导的研究小组成员Hernández-álvarez。

资料来源:巴塞罗那大学

2型糖尿病(T2D)是一种慢性疾病，患者的身体不能产生足够的胰岛素，或者不能有效地利用胰岛素。它是由肥胖的遗传倾向、久坐不动和不健康饮食共同导致的，影响着全球数百万人。巴塞罗那大学(UB)、生物医学研究所(IRB)和糖尿病及相关代谢疾病网络生物医学中心(CIBERDEM)的研究人员最近确定了与这种疾病发展有关的分子机制。这项发表在《Redox Biology》杂志上的研究，描述了在2型糖尿病患者和动物模型样本中，合成呼吸链复杂亚单位的线粒体蛋白质减少，这种蛋白质的减少与细胞内一氧化氮的增加有关，这可能是诊断疾病的一种方法。

线粒体是产生细胞能量的细胞器，有证据表明其功能障碍与胰岛素抵抗有关，这是2型糖尿病的典型症状。这项研究的目的是确定线粒体呼吸链的复杂亚单位是否存在可能与线粒体功能障碍有关的改变。然后，研究人员想要探索一氧化氮(一种存在于线粒体中的分子，在一些生理和病理过程中充当细胞信使)是否参与了这些变化。

骨骼肌(SKM)是参与维持葡萄糖稳态和底物氧化的最重要组织之一，在T2D中经历胰岛素抵抗。因此，研究人员分析了患有2型糖尿病的肥胖患者(通常出现在55岁左右)、患有早期糖尿病的肥胖患者(25岁左右)和患有糖尿病的模型动物样本的肌肉样本。研究人员发现骨骼肌线粒体氨基酰基tRNA合成酶(mt-aaRSs)在两种不同的2型糖尿病——早发型2型糖尿病(YT2)(30岁前发病)和经典型糖尿病(OT2)——中的表达发生了改变，这种下调影响ND2的合成，ND2是复合物I的线粒体编码亚基。来自微阵列研究的GSEA分析显示，线粒体mt-aaRSs的抑制独立于年龄，得到实时PCR验证。在糖尿病(db/db)小鼠骨骼肌中几种编码的mt-aaRSs也被检测到表达减少，但在肥胖ob/ob小鼠中没有检测到。此外，在db/db小鼠肌肉中，与线粒体蛋白合成、苏酰tRNA和亮氨酰tRNA合成酶(TARS2和LARS2)最相关的mt-aaRSs蛋白的表达也被抑制。这些改变很可能参与了在db/db小鼠中检测到的线粒体蛋白质的表达减少。在糖尿病小鼠富含线粒体的肌肉部分中，iNOS丰度增加，这可能通过氮化应激抑制TARS2和LARS2的氨基酰化。

“在这项研究中，我们发现mtRNA合成酶(合成线粒体复合物的蛋白质)在线粒体呼吸中观察到的缺陷中起着相关作用，因为它的减少涉及呼吸链复合物特定亚单位合成的减少，因此，与线粒体功能障碍——活性氧(ROS)，特别是一氧化氮的大量产生相关”，UB生物学院、UB生物医学研究所(IBUB)和CIBERDEM的研究人员Maribel Hernández-Alvarez指出，他与Antonio Zorzano (UB- irb -CIBERDEM)共同领导了这项研究。T2D患者骨骼肌中mt-aaRSs的表达减少，这可能与线粒体合成蛋白的表达减少相关。增强的线粒体iNOS可能在糖尿病中发挥调节作用。这些结果为进一步研究一氧化氮生成酶的作用、它们如何影响mtRNA合成酶的丰度以及它们与线粒体蛋白合成的关系打开了大门。