DREAM复合物阻碍体细胞DNA修复 抑制DREAM可促进DNA损伤修复 帮助对抗衰老和癌症

DNA损伤会导致衰老和癌症，但DREAM蛋白复合物会阻碍DNA损伤修复。科隆大学的研究小组证明，抑制复合物会令正常的体细胞DNA损伤得到更好地修复，有望开发出更好的疗法来预防癌症和与衰老相关的疾病。

　　

科隆大学的一组研究人员发现，一种蛋白质复合物可以阻止人类细胞、小鼠和秀丽隐杆线虫基因组损伤的修复。他们还首次使用药物制剂成功地抑制了这种复合物。研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，标题为“DREAM复合物作为体细胞DNA修复能力的保守主调控因子”。

DNA损伤会导致衰老和疾病

基因组不断暴露于由环境影响或我们正常代谢引起的损害。DNA修复能力取决于细胞类型和细胞周期阶段，生殖细胞与体细胞尤其不同。我们的遗传物质是代代相传的。因此不难想象我们的生殖细胞中的遗传物质会受到特别好的保护。高度精确的DNA修复机制在那里发挥作用，确保基因组的完整性，只有很少的变化传递给后代。多亏了DNA修复，我们的人类基因组已经由我们的祖先遗传给我们20万年了。它总是能确保遗传信息得到保存。生殖系的突变率比体细胞组织的突变率低几个数量级。DNA在我们的身体细胞中也会不断修复，但在生命后期，即生殖后阶段，修复效率低下，基本上在不同物种间，体细胞的高突变率都呈现出随年龄增加，处于静止、终末分化或衰老状态的细胞其DNA修复能力有限。机体DNA修复能力的限制阻碍了对DNA损伤驱动的发育生长损伤和衰老过程中的功能退化的抵抗。有时，孩子出生时DNA修复系统就有缺陷，这使他们衰老得更快，并在儿童时期就患上典型的与年龄有关的疾病，如神经退化和动脉硬化。在某些情况下，他们患癌症的风险也大大增加。这些都是DNA损伤无法正常修复的结果。

DREAM复合物组成

细胞静止和分化由DREAM复合物控制，DREAM复合物由Dp/视网膜母细胞瘤(Rb)样/E2F和MuvB亚单位形成。在秀丽隐杆线虫中，组成DREAM复合体的亚单位，其编码基因最初作为synMuv  B类基因被发现，这是因为它们在细胞分化中通过与其他synMuv基因类编码的突变蛋白结合而发挥作用。这些基因的单个突变就足以促使体细胞表现出生殖系特征，包括生殖系基因的错误表达。在人类中，除了在静止状态下具有高度保守的抑制因子功能外，DREAM复合体的成分可以与其他蛋白质结合，并在细胞周期中作为转录激活因子发挥作用。G0中抑制性DREAM复合体的特异性组装受到DYRK1A蛋白激酶的调控，该蛋白激酶通过磷酸化LIN52与p130结合形成复合物。

DREAM复合物阻止DNA修复

Schumacher和他的团队探索了为什么人体细胞不具有与生殖细胞相同的修复机制。在对秀丽隐杆线虫的实验中，他们发现DREAM蛋白复合物限制了体细胞中DNA修复元件的合成数量：这复合物附着在DNA包含修复机制的指令部分，就阻止了它们的大量生产。然而，生殖细胞没有DREAM复合物，能自然产生大量的DNA修复元件。

研究表明，DREAM复合物在秀丽隐杆线虫的体细胞中抑制了各种DNA修复机制的表达，从而限制了DNA修复能力。编码DREAM复合物的基因突变能够在体细胞组织中触发对DNA损伤的抗性，可对抗广泛的基因毒性损伤，包括紫外线损伤、烷基化、链间交联(ICLs)和DSBs。DREAM突变体表现出加速清除突变，能抑制缺失DNA修复基因的动物对DNA损伤的敏感性。

哺乳动物的DREAM复合物作用和抑制

在实验室中用人类细胞进行的进一步实验(细胞培养)中，科学家们证明了DREAM复合物在人类细胞中以同样的方式发挥作用。他们还尝试用一种药剂抑制DREAM复合体。DYRK1A抑制剂harmine和INDY触发了DREAM靶向DNA修复基因的诱导，并赋予了对不同DNA损伤类型的抗性。在体内，DREAM复合物抑制剂harmine的处理也在Ercc1 - / - progeroid早衰小鼠模型身上显示出惊人的效果：过早衰老并表现出典型的视网膜退化的小鼠在harmine处理后，视网膜中的DNA损伤和细胞凋亡大大减少，感光细胞的损失情况大大减少。因此，研究人员确定，靶向DREAM复合体可以应用于提高基因组稳定性。抑制DREAM可以克服单一由DNA修复系统功能障碍和DNA损伤驱动的老化的后果。

“我们很高兴看到与我们在秀丽隐杆线虫中看到的相同的效果。Schumacher团队的博士后、该研究的主要作者Arturo Bujarrabal表示:“在药物处理后，人类细胞对DNA损伤的抵抗力要强得多。”科隆大学的Schumacher教授表示:“当我们抑制人体细胞中所谓的DREAM复合物时，各种修复机制开始发挥作用，使这些细胞对各种DNA损伤具有极强的弹性。”“针对并改善这种新发现的DNA修复主调控因子的疗法可以降低患癌症的风险，因为基因仍然完好无损。”此外，与年龄有关的疾病的风险也会降低，因为细胞只有在完整的基因组中才能完成它们的功能。 “我们的发现首次使我们能够改善人体细胞中的DNA修复，并针对衰老和癌症发展的原因进行研究。”不过，在将这些结果转化为人类患者的新疗法之前，还需要进行更多的研究。“研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。