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Science子刊:抗系膜自身抗体的发现重新定义了IgA肾病的发病机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年03月24日 来源:AAAS
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IgA肾病是一种常见的慢性肾小球肾炎。它被认为是由肾小球中IgA免疫复合物的积聚引起的;然而,这并不能解释它们在系膜中的特定位置沉积。一项新的研究首次揭示了肾小球IgA沉积的发生是由于它们与系膜细胞上表达的自我抗原具有亲和力。这一发现可能会重新定义IgA肾病的发病机制。
在一项新的研究中,东京科学大学和Juntendo大学的研究人员联合进行的一项研究首次证明了IgA自身抗体的存在,这种抗体与系膜细胞上的特定抗原结合,是IgA肾病的触发因素。
图源:来自日本TUS的Daisuke Kitamura
IgA肾病(IgAN)是一种肾脏疾病,其特征是免疫球蛋白a (IgA)在肾小球中积聚,肾小球是过滤肾脏血液的毛细血管束。在疾病的晚期,肾小球中IgA的积聚会破坏肾脏功能,在大约30%至40%的病例中,会导致肾衰竭。IgA被认为与血液中的IgG、IgM和C3蛋白形成复合物,然后在滤过过程中积聚在肾小球中。然而,公认的解释并不能解释该疾病的一个独特特征:在IgAN的初始阶段,IgA沉积在系膜中,这是一个由系膜细胞和肾小球基质组成的区域。
在最近发表在《科学进展》杂志上的一项研究中,来自日本的一组研究人员发现了IgA沉积局限于系膜的原因。研究人员,包括来自东京科学大学的北村大介教授和来自Juntendo大学的Yoshihito Nihei博士和Yusuke Suzuki教授,使用特殊繁殖的小鼠研究了IgAN的发展,称为gdy小鼠,这种小鼠表现出与人类IgAN相似的疾病。
研究人员发现,与没有产生IgAN的对照组小鼠的血清不同,gdy小鼠的血清含有自身抗体(攻击自身细胞的抗体),这种抗体可以识别系膜细胞中发现的一种叫做βII-spectrin的蛋白质。“我们已经证明了βII-spectrin,以前被认为是一种细胞内蛋白,实际上暴露在系膜细胞表面,并被gdy小鼠产生的IgA自身抗体直接识别。同样,在许多IgAN患者的血清中发现了抗β ii -spectrin IgA抗体,”首席研究员Kitamura教授解释说。
研究人员进行了血清分析,结果显示,高达70%的gdy小鼠产生了IgA自身抗体,而对照组小鼠只有6%产生了IgA自身抗体。同样地,虽然在研究中测试的IgAN患者中约60%产生了βII-spectrin的自身抗体,但对照组中没有人产生这种抗体。研究人员进一步发现,产生IgA抗体的细胞,即IgA+浆母细胞,在gdy小鼠和IgAN患者的肾脏中积累。
为了确定IgA自身抗体是否特异性识别并结合βII-spectrin,研究人员将βII-spectrin引入胚胎肾源细胞系,并通过流式细胞术(一种激光介导的免疫荧光染色细胞分析)进行分析。结果证实IgA自身抗体确实与细胞表面的βII-spectrin特异性结合。研究人员通过给小鼠注射IgA自身抗体,并使用免疫荧光染色观察肾小球的结构,进一步证实了他们的发现。“从gdy小鼠分离出的IgA抗体与系膜细胞表面的βII-spectrin结合,当静脉注射时,与肾系膜细胞结合。因此,这项研究首次表明,iga型抗系膜细胞自身抗体的产生可能是IgAN的原因,”Kitamura教授指出。
了解IgAN的初始疾病发展机制有助于在未来设计更好的疾病治疗方法。此外,这项研究的发现可以使IgAN的测试比以往任何时候都更容易。“到目前为止,IgAN只能通过危险的肾活检进行诊断。现在我们知道36%到60%的IgAN患者血液中有β 2-spectrin的iga型自身抗体,我们将能够使用患者的血液诊断IgAN,”Kitamura教授总结道。