Nature：合成聚合物能取代人体的天然蛋白质吗?

开发新型生物材料的科学家们经常试图模仿人体的天然蛋白质，但一位化学家表明，基于少量塑料积木的更简单的聚合物也能起到很好的效果。利用人工智能技术，她的团队能够设计出在生物流体中复制简单蛋白质功能的聚合物混合物。随机杂多聚物溶解和稳定蛋白质，并能支持细胞正常的蛋白质制造机制。这项技术可以加快生物医学应用材料的设计。

　　

地球上的大多数生命都是基于20种氨基酸的聚合物，这些氨基酸已经进化成数十万种不同的高度特化的蛋白质。它们催化反应，形成脊椎和肌肉，甚至产生运动。

但所有这些变化都是必要的吗?用更少的积木和更简单的聚合物，生物学也能同样有效吗?

加州大学伯克利分校的聚合物科学家Ting Xu认为答案是肯定的。她开发了一种方法，只使用两种、四种或六种不同的构建模块(目前在塑料中使用的那些)来模拟天然蛋白质的特定功能，并发现这些替代聚合物与真正的蛋白质一样有效，而且比试图复制自然设计更容易合成。

作为概念的证明，她使用了她的设计方法，这种方法基于机器学习或人工智能，合成了模拟血浆的聚合物。人工生物液在不冷藏的情况下保持了天然蛋白质生物标记物的完整性，甚至使天然蛋白质更耐高温——这比真正的血浆有所改进。

蛋白质替代品，或随机异聚物(RHP)，可能是生物医学应用的游戏规则改变者，因为今天的大量努力被投入到调整天然蛋白质，以完成它们最初设计不做的事情，或试图重建天然蛋白质的3D结构。模拟天然人体蛋白质的小分子药物传递是目前研究的热点之一。

相反，人工智能可以选择正确的塑料积木数量、类型和排列方式——例如，类似于用于牙科填充物的塑料积木——来模拟蛋白质的所需功能，并且可以使用简单的聚合物化学来制造它。

以血浆为例，人工聚合物被设计用来溶解和稳定血液中的天然蛋白质生物标志物。徐和她的团队还创造了一种合成聚合物的混合物来取代细胞的内脏，即所谓的细胞质。在充满人造生物液体的试管中，细胞的纳米机器核糖体继续泵出天然蛋白质，就好像它们不在乎液体是天然的还是人造的一样。

“基本上，所有的数据都表明，我们可以使用这种设计框架，这种理念来生成聚合物，以至于生物系统无法识别它是聚合物还是蛋白质，我们基本上欺骗了生物学。整个想法是，如果你真的设计它，并将塑料作为生态系统的一部分注入，它们应该像蛋白质一样工作。如果其他蛋白质像这样，‘好吧，你是我们的一部分，’那就没关系。”

该设计框架还为设计混合生物系统打开了大门，其中塑料聚合物与天然蛋白质顺利相互作用，以改善系统，如光合作用。聚合物可以自然降解，使系统可回收和可持续。

“你开始思考塑料的全新未来，而不是所有这些商品，”Xu说。

她和她的同事在3月8日的《自然》杂志上发表了他们的研究结果。

生物和非生物聚合物的完美结合

Xu认为活体组织是一种复杂的蛋白质混合物，它们在进化过程中灵活地协同工作，他不太关注每种蛋白质的实际氨基酸序列，而是关注蛋白质的功能亚基，即这些蛋白质相互作用的地方。就像锁和钥匙机制一样，钥匙是铝还是钢并没有太大的区别，所以功能亚单元的实际组成没有它们的作用重要。

由于这些天然的蛋白质混合物在数百万年的时间里是随机进化的，如果你使用正确的原理来设计和选择它们，就应该有可能随机创造出类似的混合物，使用不同的组成部分，从而减轻科学家在活组织中重新创造精确的蛋白质混合物的需要。

“大自然不像我们在实验室里做的那样，做很多自下而上的、分子的、精确驱动的设计，大自然需要灵活性来达到它的目的。大自然没有说，让我们研究这种病毒的结构，制造一种抗原来攻击它。它将表达一个抗原库，并从中选择一个有效的。”

Xu说，这种随机性可以用来设计与天然蛋白质混合良好的合成聚合物，比目前的靶向技术更容易制造生物相容性塑料。

研究人员与加州大学伯克利分校教授、应用统计学家Haiyan Huang合作，开发了深度学习方法，将天然蛋白质特性与塑料聚合物特性相匹配，以设计出与天然蛋白质功能相似但不完全相同的人工聚合物。例如，在试图设计一种稳定特定天然蛋白质的流体时，流体最重要的性质是聚合物亚基的电荷，以及这些亚基是否喜欢与水相互作用——也就是说，它们是亲水还是疏水。合成聚合物的设计是为了匹配这些特性，而不是流体中天然蛋白质的其他特性。

Huang和他的研究生Shuni Li在大约6万个天然蛋白质的数据库上训练了这种深度学习技术——Huang称之为改良变分自编码器(VAE)的经典人工智能(AI)的混合体。这些蛋白质被分解成50个氨基酸片段，并将这些片段的性质与仅由4个构建单元组成的人工聚合物进行了比较。

根据实验室研究生Zhiyuan Ruan的实验反馈，该团队能够化学合成一组随机的聚合物RHPs，在电荷和疏水性方面模仿天然蛋白质。

“我们观察大自然已经设计好的序列空间，我们分析它，我们使聚合物与大自然已经进化的相匹配，它们起作用了，”Xu说。“蛋白质序列的遵循程度决定了你得到的聚合物的性能。从已建立的系统中提取信息，例如自然存在的蛋白质，是使我们能够梳理出创建生物相容性聚合物的正确标准的最简单的捷径。”

加州大学伯克利分校分子和细胞生物学、化学和物理学教授Carlos Bustamante实验室的同事们进行了单分子光镊研究，并清楚地表明RHPs可以模仿蛋白质的行为。

研究人员现在正试图模仿其他蛋白质的特性，在塑料中再现天然氨基酸聚合物的许多其他功能。

“现在，我们的目标只是稳定蛋白质，并模仿最基本的蛋白质功能，但随着RHP系统的设计更加完善，我认为我们很自然地会探索增强其他功能。我们正试图研究哪些序列组成可以提供有关RHP可能携带的蛋白质功能或行为的信息。”

该设计平台为天然和合成聚合物的混合系统打开了大门，但也提出了更容易制造生物相容性材料的方法，从人造泪液或软骨到可用于输送药物的涂层。

Xu说:“如果你想开发与你的身体相互作用的生物材料，进行组织工程或药物输送，或者你想做支架涂层，你必须与生物系统兼容。”“这篇论文告诉你的是:这是设计规则。这就是你与生物液体接触的方式。”

她的最终目标是彻底重新思考目前生物材料的设计方式，因为目前的方法主要集中在模仿天然蛋白质的氨基酸结构上，这是行不通的。

她说:“几十年来，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)没有批准任何用于聚合物生物材料的新材料，我认为原因是许多合成聚合物并没有真正起作用——我们正在朝着错误的方向前进。我们不会让生物学告诉我们应该如何设计材料。我们关注的是个体的途径，个体的因素，而不是整体的。生物学真的很复杂，但它非常随机。在处理材料时，你们真的必须说同一种语言。这就是我想与材料界分享的东西。”

这项工作由美国国防部(W911NF-13-1-0232, HDTRA1-19-1-0011)，国家科学基金会(DMR- 2104443)，能源部科学办公室(DE-AC02-05-CH11231)和阿尔弗雷德·p·斯隆基金会的物质到生命计划资助。

Journal Reference:

1. Zhiyuan Ruan, Shuni Li, Alexandra Grigoropoulos, Hossein Amiri, Shayna L. Hilburg, Haotian Chen, Ivan Jayapurna, Tao Jiang, Zhaoyi Gu, Alfredo Alexander-Katz, Carlos Bustamante, Haiyan Huang, Ting Xu. Population-based heteropolymer design to mimic protein mixtures. Nature, 2023; 615 (7951): 251 DOI: 10.1038/s41586-022-05675-0