Nature Medicine：一种肿瘤突变可以预测免疫治疗的反应

　　

癌症专家试图利用肿瘤中的突变数量，即肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, 简称TMB）来预测患者对免疫治疗的反应，并取得了不同程度的成功。约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心和彭博-金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员现在发现，随着癌症的发展，TMB中一个特定的突变子集，被称为“persistent mutations”，在癌症发展过程中不太可能被消除，这使得肿瘤持续被免疫系统注意到，并增加了它们对免疫疗法的反应的可能性。

这种一致的突变负荷可以帮助临床医生更精确地选择患者进行创新免疫疗法的临床试验，或使用免疫检查点封锁(一种免疫疗法)预测患者的治疗结果。       

这项研究最近发表在《自然医学》杂志上。

研究作者Valsamo Anagnostou医学博士说，“在尝试使用肿瘤突变负担作为癌症免疫治疗反应的通用预测生物标志物时，有很多挫折，因此，必须在整个TMB中识别出最有生物学意义的突变子集。我们的研究表明，这种突变存在于基因组的非整倍体区域(有额外或缺失遗传物质的区域)。”

免疫检查点是免疫系统的天然开关，用于在需要时激发免疫反应，在工作完成时关闭免疫反应。癌细胞利用这一机制，关闭针对癌细胞的免疫反应。检查点封锁是一种免疫疗法，它使用一种药物或药物组合来阻断关闭开关，释放免疫细胞上的断裂，使它们能够对抗癌症。       

Anagnostou说，研究人员的工作假设是，并非整个TMB中的所有突变都具有相同的权重，相反，注意到其中一个突变子集可能对保持肿瘤对免疫系统可见更重要，更有可能是免疫治疗中免疫肿瘤控制的关键驱动因素。

一般来说，生物体中的每个细胞都包含每条染色体的两个副本。但癌症基因组是非整倍体的，这意味着癌细胞中可能有一些染色体的一个副本或其他染色体的多个副本。研究人员假设，随着癌症的发展和进化，存在于这些基因组区域的突变可能主要保留。Anagnostou解释说，在只有一个副本的基因组区域中，消除该副本可能对癌细胞是致命的，而在存在多个副本的突变情况下，不太可能通过删除单个染色体来消除所有突变。

她说:“这些‘顽固的’或持续的突变总是存在于癌细胞中，这些突变可能会使免疫系统持续可见癌细胞。”“如果癌细胞被免疫系统视为异物，那么就会产生抗肿瘤免疫反应。在免疫治疗的情况下，这种反应会增强，随着时间的推移，免疫系统会继续消除含有这些持续突变的癌细胞。”

Anagnostou和同事进行了几项调查才得出这些发现。       

“我们进行了一项分析，确定癌症基因组图谱中31种肿瘤类型的9000多个肿瘤的持续突变情况，在研究persistent mutations与整体TMB的差异时，我们发现在单个肿瘤类型中，TMB-高/低到persistent mutations负荷-高/低的肿瘤的重分类率高达53%，而不同肿瘤类型的中位重分类率为33%。”

研究人员评估了每个细胞有一个副本和每个细胞有两个副本的基因组区域，发现有一个副本的区域的突变损失率低于有两个副本的区域，这支持了单副本区域的突变难以消除的观点。与总体TMB相比，persistent mutations的分布也有所不同，肿瘤的TMB并不总是与其persistent mutations负荷一致。此外，在每种肿瘤类型中，研究小组观察到基于persistent mutations与总体TMB相比的肿瘤的差异分类。

研究人员还探讨了persistent mutations负荷与TMB之间的关系，使用了7组已发表的患者队列的数据，这些患者接受免疫检查点阻断治疗，涉及三种肿瘤类型:黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤，共计485例患者。他们还研究了39名接受这种免疫治疗的人乳头瘤病毒(HPV)阴性头颈癌患者的新测序队列的这些特征。研究小组再次观察到，在所分析的癌症中，总体TMB和persistent mutations是不同的。有些肿瘤的总体TMB较高，但persistent mutations的亚群较小，相反，有些肿瘤的总体TMB较低，但persistent mutations的比例较高。

在进一步的分析中，科学家们从癌症基因组图谱中评估了较高的persistent mutations负荷(pTMB)是否与先前未经治疗的肿瘤患者的临床结果有关。他们发现肺鳞状细胞癌、黑色素瘤和子宫癌与延长总生存期有显著关联，但对其他研究的癌症类型没有影响。      

研究人员假设，具有高pTMB的肿瘤对免疫系统来说是最明显的，因此，在接受免疫治疗后会消退。他们在542名黑色素瘤、非小细胞肺癌、间皮瘤和头颈癌患者中评估了pTMB、多拷贝和单拷贝突变对预测免疫检查点封锁反应的潜力，发现pTMB高的肿瘤对免疫治疗有更高的治疗应答率，而TMB(损失倾向突变的数量)或肿瘤非整倍体，不能最佳地区分有应答的肿瘤和无应答的肿瘤。此外，在比较免疫治疗前和获得性耐药时的肿瘤样本时，研究小组观察到持续性突变丢失的概率降低了60倍以上。persistent mutations负荷在预测免疫治疗反应方面表现出了很好的表现，当pTMB从靶向下一代测序计算时，这是临床实践中常规使用的测试方式。

这些发现进一步支持了持续性突变的临床应用。未来的步骤包括对这些发现进行进一步的大规模验证，以及前瞻性分析，以评估persistent mutations负荷在选择癌症免疫治疗患者中的作用。

原文标题：

Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses