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Kras癌基因消融能防止晚期肺腺癌耐药
【字体： 大 中 小 】 时间：2023年03月21日 来源：AAAS
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癌症研究中心(CSIC-萨拉曼卡大学)的首席研究员Matthias Drosten和CNIO实验肿瘤学组负责人Mariano Barbacid进行的一项合作研究揭示了肿瘤对Sotorasib(首个批准的KRAS癌基因抑制剂)产生耐药性的机制。最近发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上的这项研究表明，肺肿瘤细胞可以通过增加治疗靶向的突变KRAS基因的拷贝数，以及增加限制肿瘤细胞可用药物量的异种生物途径的表达，来快速适应这种药物。
sotorasib耐药肺癌细胞显示突变KRAS基因的多个副本(红色部分)/ CICANCER
由癌症研究中心(CSIC-萨拉曼卡大学)的首席研究员Matthias Drosten和CNIO实验肿瘤学组负责人Mariano Barbacid进行的一项合作研究揭示了肿瘤对Sotorasib(首个被批准的KRAS癌基因抑制剂)产生耐药性的机制。
最近发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上的这项研究表明，肺肿瘤细胞可以通过增加治疗靶向的突变KRAS基因的拷贝数，以及增加限制肿瘤细胞可用药物量的异种生物途径的表达，来快速适应这种药物。
为了进行这项研究，这些研究小组设计了一个携带与人类肿瘤相同突变的小鼠肿瘤模型。这些小鼠获得的结果忠实地再现了在临床中观察到的结果。
此外，这项工作表明，如果KRAS癌基因可以被更强效的药物或降解物完全抑制，那么在临床中观察到的耐药就可以消除，或至少显著降低。
根据西班牙医学肿瘤学会(SEOM)最近发布的数据，到2023年，西班牙将诊断出3万多例肺癌新病例，使其成为该国第二大最常见的癌症类型。除了它的高患病率，它的5年生存率是所有癌症中最低的之一。事实上，肺癌是迄今为止最致命的癌症——它在2021年造成了2.2万多人死亡。
针对每种肿瘤的特定生物学特征的个性化疗法是近几十年来癌症研究的一大进步，其成功在于它们能够特异性地作用于参与癌细胞生长和存活的基因和蛋白质。考虑到KRAS基因在四分之一的肺癌中发生突变，针对这种突变基因的个性化治疗将是肺癌患者治疗的一个突破。
事实上，2021年是肺癌治疗的重要一年，因为第一种针对肺癌中最常见的KRAS突变(吸烟的直接后果)的个性化药物(Sotorasib)在美国获得批准。具体而言，Sotorasib抑制突变体KRASG12 c同种型。在西班牙，每年约有3000名新诊断患者可从索托拉西布中受益。
然而，大多数患者很快就对这种药物产生耐药性，治疗不再有效。来自癌症研究中心(CSIC-University)的Matthias Drosten领导的小组正在研究对Sotorasib的耐药性是如何产生的，以制定更好的预防策略。
该小组使用转基因小鼠模型，其KRAS和其他突变基因的突变引发了与人类类似的侵袭性肿瘤的发展。“我们已经看到——Matthias Drosten强调——治疗这些肿瘤的最佳策略之一是抑制KRAS，因为在第二个小鼠模型中，我们发现当突变的KRAS基因完全消除时，所有病例的肿瘤都在消退和治愈。”
肿瘤适应这种药物
已经证明，耐药的发生是因为肿瘤可以迅速适应抑制剂的存在。治疗无效是因为肺肿瘤细胞对治疗的反应增加了KRAS基因的拷贝。
此外，本研究还发现了解释耐药性和药物活性下降的第二个原因:转录程序被激活(允许DNA转化为RNA)，从而增加了药物的化学修饰。
CNIO实验肿瘤学组的研究员、该研究的第一作者Marina Salmón说，在小鼠身上研究的这些机制也存在于一些人类肿瘤中。因此，这项研究的结果可能有助于确定适合每个患者的新治疗形式。”
走向新的个性化治疗
这项研究为基于以下证据设计新的个性化治疗方法打开了大门。一方面，研究人员发现，具有基因扩增的肿瘤细胞在不再接触抑制剂时会失去适应度，这可能有助于确定新的治疗指南。另一方面，其他药物可以靶向其他分子，如NF-kB和STAT3蛋白，在本研究中也被确定为肺肿瘤细胞耐药的可能介质。如果通过NF-kB和STAT3检测到耐药，针对这些分子的抑制剂可能有效逆转耐药。
随着多种耐药机制的确定，对治疗无反应的KRAS突变肺癌患者将需要进行个人分析，以检测细胞产生了何种类型的耐药，以便量身定制治疗。
这项研究带来的另一个挑战，将有助于提高肺癌的生存率，将是开发一种类似于从癌细胞中完全消除KRAS癌基因的治疗方法。
Drosten指出，简而言之，“这项研究应该鼓励其他研究人员和制药业继续开发针对KRAS的新疗法”。
