原因不明的不孕与常见心脏病

乔治亚医学院的研究人员报告称，大约17%的原因不明的不孕女性也有已知会导致疾病的基因变异，从常见的心脏病到罕见的ALS。

　　

   

   

佐治亚医学院的研究人员报告，大约17%的原因不明的不孕女性也有已知的导致疾病的基因变异，从常见的疾病如心脏病到罕见的疾病如ALS。

由医学博士Lawrence C. Layman领导的研究小组在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上报道称，他们的研究似乎是第一个确定原因不明的不孕女性中致病基因变异患病率增加的研究。

他们假设遗传疾病会导致不孕不育和随后的疾病，他们的研究结果支持了这一联系，他们写道。例如，不孕症女性患心血管疾病的风险增加。

“人们已经知道它与疾病之间的联系，但不知道它是否与基因有关。这就是这项研究的目的，”Layman说，他是一名生殖内分泌学家和遗传学家。

研究人员指出，虽然不孕症和心脏病等疾病之间清晰、常见的联系仍未建立，但“不孕症和未来疾病之间的强烈联系仍有助于早期发现、遗传咨询和干预。”他们写道，生育能力实际上可能是未来医学疾病的“生物标志物”。

他们对197名年龄在18岁至40岁之间的不明原因不孕女性(约占不孕女性的30%)的外显子进行测序，以寻找已知或怀疑导致疾病的基因变异。外显子包含基因的蛋白质编码区域。

这些女性的信息来自尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展合作生殖医学网络研究所的AMIGOS试验，该网络由来自多个机构的约900对夫妇组成，他们没有明显的不孕原因，比如排卵问题或精子不健康。

他们发现，在他们研究的女性中，6.6%的人有59个被称为“医学上可操作”的基因变异，这意味着它们可能会导致心脏病和乳腺癌等疾病，但通过干预、生活方式和/或药物，可能会消除或至少降低风险。相比之下，大约2.5%的普通人群被发现有这些基因的变异。

Layman说，另外10%的女性有已知会导致疾病的基因变异，对这些疾病几乎没有任何措施可以改善，比如帕金森氏症。

他们在13名女性身上发现了14种具有医学作用的基因变异;一名女性有两种变体。最常见的是那些导致心血管疾病和癌症的物质，这是美国的两大杀手。

其中包括相对知名的变异，比如四名携带BRCA1和BRCA2变异的女性，这两种变异与患乳腺癌或卵巢癌的高风险有关。6名女性有5个与心血管疾病风险增加相关的基因变异，比如有高胆固醇水平和心律失常的遗传倾向，其中一些可能是致命的。

其中一名女性的MYH11基因出现了变异，这种变异与人体最大的血管——主动脉破裂的风险增加有关。在具有医学作用的基因中也发现了许多意义不确定的罕见变异。

相对较大的数据集更能代表整个人口，如英国生物银行的5万人和国家人类基因组研究所资助的eMERGE网络的近22000人，分别产生了2%和2.5%的百分比。

Layman说，这意味着与一般人群相比，不育女性的医学作用基因变异增加了大约三倍。

此外，他们在另外21名女性身上发现了20个与可能无法缓解的疾病相关的基因变异，比如肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)或卢伽雷氏病(Lou Gehrig’s disease)的风险显著增加，以及破坏肾脏的多囊肾病(最终需要透析和/或肾移植)，这一发现需要更多的研究，Layman和他的同事写道。

在原因不明的不孕女性中，大约17%的人有已知会导致或怀疑会导致未来医学疾病的变异。他们指出，他们的发现可能只与这组女性相关。

虽然在建议对所有患有原因不明的不孕症的女性或男性进行基因检测之前，还需要进行更多的研究，但研究人员表示，他们的发现支持了这样一种观点，即这些女性未来出现医疗问题的几率更高，可能与遗传因素有关。

目前，不孕不育的基因检测是有选择性的，比如如果怀疑的问题指向遗传原因，比如男性没有精子，这可能表明克兰费尔特综合征，男性出生时带有一个额外的X染色体副本，这是由随机遗传错误造成的。

Layman说:“我们现在不做基因检测，因为没有很好的证据证明它，而且它不会被保险覆盖。”他们的新研究提供了更多的证据，表明如果研究结果继续成立，基因检测可能需要考虑几年时间。“我们需要研究更多的人，其他人也需要这样做”。另一个需要进一步探索的领域是，某些基因变异是否可能同时导致不孕和疾病。目前，他所熟悉的唯一在这两种基因中都起作用的变异是致癌的BRCA 1和2，因为它们也参与减数分裂，这对精子和卵子的形成和功能非常重要。Layman说，它们也都参与修复DNA中的双链断裂，这与卵巢衰老和癌症风险有关。另一种是导致更年期提前的变异，这是已知的增加心脏病的风险，因为雌激素被认为是保护女性心血管系统的。他希望新的发现能激励其他人进一步探索他们在这些女性身上发现的致病变异是否也是导致她们不孕的因素。

Layman还指出，他们研究的数据库碰巧主要是白人女性，但不孕症是黑人和白人以及其他种族的共同问题，需要在这些人群中进行研究。

据美国生殖医学学会称，不孕症对男性和女性的影响相同。

虽然Layman有一些长期跟踪的病人，但他的大多数病人都是在准备生孩子的几年里来找他的，而他们发现的基因变异可能导致乳腺癌等一些疾病，往往会在10年或更晚的时候出现。他一直想知道他的病人的长期生活中发生了什么，因为不孕症和一些疾病之间已经有了联系。

当美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)在2020年为探索不孕症作为整体健康标志的研究提供资金机会时，鉴于越来越多的证据表明“生育状况可以是整体健康的一个窗口”，他决定进一步探索两者之间的联系。

Unexplained Female Infertility Associated with Genetic Disease Variants