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Nature发现癌症发生的一种新方式:基因组加倍如何帮助癌细胞的机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年03月20日 来源:AAAS
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EPFL和UNIL的研究人员发现了一种癌症发展的新方式:全基因组加倍(WGD)改变了DNA在3D空间中的组织方式,导致致癌基因的激活,从而驱动癌症的生长。
图片:全基因组加倍的细胞染色体。
图片来源:Elisa Oricchio/Giovanni Ciriello (EPFL/UNIL)
一个细胞含有2-3米长的DNA,这意味着储存DNA的唯一方法是将其包裹成紧密的线圈。解决方案就是染色质,这是一种包裹在组蛋白蛋白质周围的DNA复合物。在3D空间中,这个复合体逐渐折叠成一个由环、域和隔室组成的多层组织,这构成了我们所知道的染色体。染色质的组织与基因表达和细胞的正常功能密切相关,因此染色质结构中的任何问题都可能产生有害的影响,比如癌症的发展。
所有人类癌症中约有30%的一个常见事件是“全基因组加倍”(whole genome doubling,WGD,生物通注),即一个细胞中的整套染色体被复制。WGD导致细胞内的基因组不稳定,这可能导致染色体改变和其他有助于癌症发展的突变。
现在,由EPFL的Elisa Oricchio和UNIL的Giovanni Ciriello领导的一组研究人员发现了WGD如何导致癌症的新线索。在《自然》杂志上发表的一项研究中,科学家们表明,WGD可以通过一种被称为“染色质分离缺失(loss of chromatin segregation)”的现象影响细胞内染色质的3D组织。
研究人员观察了缺乏肿瘤抑制基因p53的细胞,这些细胞容易发生WGD。他们发现WGD导致染色质结构元素(如环、结构域和隔室)的分离减少,从而颠覆了其在细胞中的精心组织。
这样的结果是,通常保持分离的遗传物质混合在一起,改变了基因组区域在3D空间中的位置,被称为“子室重新定位(sub-compartment repositioning,生物通注)”。这为致癌基因的激活奠定了基础,致癌基因是导致癌症发展的基因。
研究人员还发现,WGD对染色质组织的影响在很大程度上与染色体改变无关,这意味着染色质分离的丧失和染色体不稳定是相互补充的机制,它们共同促进了癌症的发展。
这项工作为研究WGD和染色质组织在癌症发展中的作用提供了一种新的方法。在未来,高度复用的单细胞分子图谱,结合条形码技术和新的计算方法,可能有助于进一步揭示染色质3D结构的紊乱在将健康细胞转变为癌变细胞的过程中所起的作用。