一次解决阿尔茨海默氏症的一个难题

　　

   

   

Tip60的新奇功能是大脑拼图中的一个关键部分，它让我们更接近于了解阿尔茨海默病背后

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德雷克塞尔大学(Drexel University)的研究人员发现了一种新的大脑调节机制，这种机制对于制造促进健康大脑功能的正确蛋白质至关重要，而它的故障可能是阿尔茨海默病发展的早期因素。脑细胞对环境刺激的反应不断发生变化，并记录新的记忆。这种复杂的大脑能力依赖于脑细胞通过一种被称为替代RNA剪接的过程产生同一蛋白质的不同功能变体的能力。

最近的研究报告了阿尔茨海默病患者大脑中基因RNA剪接的缺陷，这导致了剪接中断被认为是阿尔茨海默病的一个指标的结论。大脑中这些剪接中断的原因仍然未知，这阻碍了专注于这一缺陷的治疗方法的发展。

博士生Akanksha Bhatnagar和教授Felice Elefant领导的团队是德雷克塞尔艺术与科学学院的生物学研究人员，他们首次发现了Tip60酶在与大脑中特定RNA结合以控制它们如何拼接的作用。研究人员认为，这种功能尤其重要，因为这种RNA剪接最终产生了学习和记忆所需的蛋白质多样性，而Tip60所结合的大多数RNA是由与阿尔茨海默病进展有关的基因编码的。

德雷克塞尔大学2018年的一项研究显示Tip60酶的恢复创造了一个酶平衡的大脑并在阿尔茨海默氏症模型系统中逆转症状。在这项研究的基础上，Elefant、Bhatnagar和他们的团队(他们的研究结果发表在《Journal of Neuroscience》上)发现，Tip60不仅调节基因激活以制造RNA，还调节RNA拼接以产生不同蛋白质变体的方式，这已被证明有助于逆转阿尔茨海默症症状。

“我们之前已经证明，在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，Tip60酶水平已经耗尽，这种耗尽会导致一些基因失活。然而，有了这种新的RNA剪接功能，我们现在证明Tip60也不能与RNA结合，从而允许大脑中适当的剪接，并且可能导致阿尔茨海默病中观察到的一些剪接缺陷。”

研究人员发现，在阿尔茨海默氏症模型中恢复Tip60的耗尽量，不仅可以挽救基因激活，而且还可以部分防止剪接中断——这表明Tip60酶可以作为药物靶点，防止阿尔茨海默氏症中两种不同的过程出现错误。

Akanksha Bhatnagar说:“RNA在编码、解码、调控和基因表达方面至关重要。在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，不仅RNA的产生被关闭，而且RNA合成蛋白质的方式也不正确。这是阿尔茨海默病之谜中的一个关键部分，为了解疾病原因打开了新的大门。”

环境变化如何影响阿尔茨海默病？

Bhatnagar说:“超过95%的阿尔茨海默病病例与父母没有明确的遗传联系，他们是由于外部因素或表观遗传学而零星出现的。我们想知道环境变化如何以及为什么会影响阿尔茨海默氏症，而这种影响的发生方式之一就是通过我们研究的酶Tip60。”

据该团队称，这些发现可能会导致药物设计和阿尔茨海默病治疗的重要发展。Bhatnagar说:“如果我们能在缺陷发生之前找出哪些基因被改变了，这些RNA变异就有可能作为早期识别阿尔茨海默病的生物标志物。”

Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease