癌细胞“变大变小”影响治疗

研究人员认为，癌细胞改变其大小的能力及其对治疗反应的影响可能在多种类型的癌症中很常见。

　　

一种新的图像分析方法揭示了癌细胞如何操纵它们的大小作为抵抗治疗的手段。研究人员发现，癌细胞能够缩小或超大，以应对环境中的挑战，如药物治疗。通过将生化分析技术与数学分析相结合，伦敦癌症研究所的科学家们能够揭示基因变化导致癌细胞大小变化的机制。这些发现可用于开发新的治疗方法。

研究人员认为，较小的细胞可能更容易受到化疗和靶向药物等DNA破坏剂的伤害，而较大的癌细胞可能对免疫疗法反应更好。这项研究最近发表在《Science Advances》杂志上。它将创新的高性能图像分析与DNA和蛋白质检测相结合，研究数百万皮肤癌细胞的大小控制。皮肤癌黑色素瘤是由两种不同的基因突变引起的——60%的病例是由BRAF基因突变引起的，而20%到30%的病例是由NRAS基因突变引起的。研究人员开始研究携带这两种突变的皮肤癌细胞在大小和形状上的差异，他们使用数学算法来分析DNA和蛋白质的大量数据。

主要的区别是细胞大小。BRAF突变癌细胞非常小，而NRAS突变癌细胞要大得多。耐药NRAS细胞甚至更大。较小的细胞似乎能够忍受更高水平的DNA损伤，因为它们非常集中于修复DNA的蛋白质，如PARP, BRCA1或ATM1蛋白质。ICR的研究人员认为，这可能会使它们更容易受到PARP抑制剂(阻断负责修复DNA损伤的蛋白质的药物)等药物的影响，尤其是在与化疗等DNA损伤剂联合使用时。

相比之下，更大的NRAS突变癌细胞的DNA受到了损伤，而不是修复，积累突变和扩大。这些较大的细胞不太依赖DNA修复机制，因此对它们使用化疗和PARP抑制剂可能不那么有效。

科学家们认为，较大的细胞可能对免疫疗法更有反应，因为它们大量的突变可能会使它们看起来更陌生。他们已经在进一步的研究中探索这一理论。研究人员认为，BRAF和NRAS突变可能通过调节一种被称为CCND1的蛋白质水平及其与其他蛋白质的相互作用来驱动细胞大小的差异。CCND1参与细胞分裂、生长和维持细胞骨架。虽然这项研究的重点是皮肤癌细胞，但研究人员怀疑，这种大小转移能力及其对治疗反应的影响在多种癌症类型中都很常见。他们已经在乳腺癌中发现了类似的机制，现在正在研究这些发现是否适用于头颈部癌症。

这一发现为癌细胞的大小如何影响整体疾病提供了新的见解，通过分析细胞大小，可以更好地预测癌症患者对不同治疗方法的反应。现有的药物甚至可以在免疫疗法或放射疗法等治疗之前，将癌细胞强迫到理想的大小，这可以提高它们的疗效。

研究负责人、伦敦癌症研究所癌症形态动力学教授Chris Bakal教授说:“我们认为癌症是无法控制和不可预测的，但我们使用图像分析和蛋白质组学首次表明，某些遗传和蛋白质变化会导致癌细胞大小的可控变化。癌细胞可以通过收缩或生长来增强修复或抑制DNA损伤的能力，这反过来又会使它们对某些治疗产生耐药性。

他继续说道:“我们认为我们的研究具有真正的诊断潜力。通过观察细胞大小，病理学家可以预测药物是否有效，或者细胞是否具有耐药性。在未来，甚至有可能使用人工智能来帮助指导病理学家，通过快速评估细胞的大小，从而确定最有可能起作用的治疗方法。我们也希望我们的发现将导致新的治疗策略——例如，创造药物来靶向调节细胞大小的蛋白质。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说:“这项有趣的基础研究提供了皮肤癌细胞的基因改变和细胞大小之间的相关性。它开启了利用基因改变和细胞大小作为生物标志物来判断皮肤癌对治疗的反应的潜力。尤其令人兴奋的是，细胞大小也可能是其他癌症(如乳腺癌或头颈部癌症)对治疗反应的重要生物标志物。”

参考文献:Characterization of proteome-size scaling by integrative omics reveals mechanisms of proliferation control in cancer” by Ian Jones, Lucas Dent, Tomoaki Higo, Theodoros Roumeliotis, Maria Arias Garcia, Hansa Shree, Jyoti Choudhary, Malin Pedersen and Chris Bakal, 25 January 2023, Science Advances.