Nature Cancer：癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物

一种潜在的治疗肝癌的新方法可能会导致一类新的抗癌药物的开发。在对细胞和小鼠的实验中，研究人员发现，肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物，杀死细胞，减少动物的疾病。这种酶可能成为开发抗肝癌新药的潜在靶点，也可能成为其他癌症和疾病的靶点。

　　

科学家揭示了一种治疗肝癌的潜在新方法

细胞和小鼠研究的结果可能会对一类新型抗癌药物的开发产生影响

美国国立卫生研究院和波士顿马萨诸塞州总医院的科学家们发现了一种潜在的治疗肝癌的新方法，这可能会导致一种新型抗癌药物的开发。在对细胞和小鼠进行的一系列实验中，研究人员发现，肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物，杀死细胞，减少动物的疾病。

研究人员认为，这种酶可能成为开发抗肝癌新药的潜在靶点，也可能成为其他癌症和疾病的靶点。

转化科学家Matthew Hall博士说，“我们发现了一种分子，它能以一种独特的方式杀死一种罕见的肝癌细胞，它是从筛选中发现选择性杀死人类肝癌细胞的分子。我们做了很多工作才弄清楚，这种分子是由这些肝癌细胞中的一种酶转化的，从而产生了一种有毒的抗癌药物。”

Matthew Hall，麻省总医院的肝癌专家Nabeel Bardeesy博士和他们的同事在3月13日的《自然癌症》杂志上报告了他们的结果。

这一发现源于马萨诸塞州总医院和NCATS研究人员的合作。Bardeesy最初研究的是胆管癌，这是一种影响胆管的肝癌。这种癌症的特征是IDH1酶的突变。Bardeesy的团队希望找到可能有效对抗IDH1突变的化合物和药物。通过与NCATS的合作，Hall和其他NCATS的科学家迅速测试了数千种已获批准的药物和实验性癌症药物，以IDH1为靶点，测试它们杀死胆管癌细胞的有效性。

他们发现包括YC-1在内的几种分子可以杀死癌细胞。然而，当他们观察YC-1是如何工作的时，他们发现这种化合物不会影响IDH1突变。

研究表明，肝癌细胞会产生一种名为SULT1A1的酶。这种酶激活了YC-1化合物，使其对癌细胞培养物和肝癌小鼠模型中的肿瘤细胞具有毒性。在YC-1治疗的动物模型中，肝脏肿瘤要么生长减慢，要么缩小。相反，研究人员发现，在癌细胞缺乏这种酶的动物体内，用YC-1治疗的肿瘤没有变化。

研究人员检查了化合物和药物库中的其他药物筛选结果数据库，将药物活性与SULT1A1活性相匹配。他们还查看了美国国家癌症研究所的大型抗癌化合物数据库，以寻找更多的可能性来测试它们与酶的活性。

他们发现了几种依赖于SULT1A1的化合物的肿瘤杀伤活性。通过计算方法，他们预测了其他可能也依赖于SULT1A1的化合物。

“一旦我们发现SULT1A1激活了YC-1，我们就会问，‘还有哪些化合物是活性的，可以通过相同的机制杀死细胞? 我们能否确定其他正在开发的化合物，并证明它们也因为SULT1A1的激活而具有活性? 答案是肯定的。我们发现了其他与YC-1具有相同作用机制的化合物。”

科学家们认为，这些发现对开发新的抗癌药物具有更广泛的意义。Bardeesy说:“我们认为这些分子有潜力成为一类尚未开发的抗癌药物，这些药物依赖于SULT1A1的抗肿瘤活性。”

研究人员将YC-1和类似的分子视为开发化合物的原型，这些化合物可以有效对抗细胞上的重要蛋白质。修改这些分子的不同部分可以使它们对这些蛋白质更具特异性。研究人员指出，创建了一个“sult1a1激活分子工具包”，可以影响许多不同的目标。

这样的工具箱由数百个已知分子组成。理论上，该工具包涵盖了许多类型的酶，称为硫基转移酶，它们在身体的不同组织中活跃。例如，除了SULT1A1外，人类磺基转移酶SULT4A1在大脑中是活跃的。它可以激活工具箱中的一个分子子集。这可能有助于开发针对脑癌的药物。

Bardeesy说:“我们知道依赖sult1a1的药物已经被发现。”“我们的研究结果表明，可能还有其他依赖于sult1a1的化合物，具有不同的靶标范围。识别这些化合物和细胞上的靶点可能会对开发其他类型的小分子和药物产生潜在影响，而不仅仅局限于这些癌症。这可能成为治疗某些疾病的新方法。”

这项工作得到了MGH医学发现奖基金的支持。

文章标题

SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers