新奇的战场：细菌和肠道细胞

宾夕法尼亚大学的研究人员领导的一项研究阐明了免疫系统和一种细菌病原体在肠道中的对峙，这种病原体的家族成员会导致胃肠道疾病和鼠疫。该团队的见解可能扩展到其他慢性感染，并可能为能够完全消灭这些疾病的免疫疗法的开发提供信息。

　　

   

   

来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次观察到肠道化脓性肉芽肿，这是对耶尔森菌感染的反应。研究小组发现，有组织的细胞分组包括单核细胞(绿色)、中性粒细胞(洋红色)和耶尔森菌(白色)，并依赖于单核细胞形成和控制感染。

耶尔森氏菌引起多种人类和动物疾病，最臭名昭著的是鼠疫，由耶尔森氏菌引起。它的亲戚，假结核耶尔森菌，会引起胃肠道疾病，不那么致命，但会自然感染小鼠和人类，这使得它成为研究其与免疫系统相互作用的有用模型。这两种病原体，以及第三种近亲小肠结肠炎耶尔森菌有许多共同特征，特别是它们干扰免疫系统对感染做出反应的能力。小肠结肠炎耶尔森菌会影响猪，如果人们食用受感染的肉类，就会引起食源性疾病。

鼠疫病原体通过血液传播，由受感染的跳蚤传播。另外两种病毒的感染取决于摄入。然而，该领域的大部分工作都集中在耶尔森菌与淋巴组织的相互作用上，而不是肠道。

宾夕法尼亚大学兽医学院的一个团队领导了一项关于假结核杆菌的新研究，并发表在《Nature Microbiology》杂志上，该研究表明，在对感染的反应中，宿主免疫系统在肠道中形成小的、封闭的病变，称为肉芽肿。这是第一次在肠道中发现这些有组织的免疫细胞集合，以应对耶尔森氏菌感染。

研究小组继续表明，单核细胞(一种免疫细胞)维持了这些肉芽肿。如果没有它们，肉芽肿就会恶化，使小鼠被耶尔森氏菌感染。

“我们的数据揭示了一个以前不被重视的地方，耶尔森氏菌可以在那里定居，免疫系统可以参与其中，”这项工作的通讯作者、宾夕法尼亚兽医学院病理生物学教授兼主席Igor Brodsky说。“这些肉芽肿的形成是为了控制肠道内的细菌感染。我们发现，如果它们不形成或无法维持，细菌就能够克服免疫系统的控制，导致更严重的全身感染。”这一发现有助于开发利用宿主免疫系统的新疗法。一种利用免疫细胞的力量不仅能控制耶尔森氏菌，而且能克服它的防御能力的药物，有可能完全消灭病原体。

新奇的战场

鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌（Y. pseudotuberculosis）和小肠结肠炎耶尔森菌（Y. enterocolitica）都有很强的逃避免疫检测的能力。Brodsky说:“在所有三种耶尔森菌感染中，一个特点是它们在淋巴组织中定居，能够逃脱免疫控制并复制，引起疾病并传播。”

早期的研究表明，耶尔森菌促使淋巴结和脾脏中肉芽肿的形成，但从未在肠道中观察到它们，直到Brodsky团队的研究员Daniel Sorobetea对感染了假结核杆菌的小鼠的肠道进行了仔细观察。Brodsky说:“因为这是一种口服病原体，我们对细菌在肠道中的表现很感兴趣。Daniel初步观察到，在假结核耶尔森菌感染后，整个肠道都有宏观可见的病变，这是以前从未描述过的。”包括Sorobetea和后来在实验室的博士生Rina Matsuda在内的研究小组发现，当小鼠感染Y. enterocolitica时，也会出现这些相同的病变，这些病变在感染后5天内形成。对肠道组织的活检证实，病变是一种肉芽肿，被称为脓性肉芽肿，由多种免疫细胞组成，包括单核细胞和中性粒细胞，中性粒细胞是另一种白细胞，是人体抗击细菌和病毒前线的一部分。

肉芽肿形成于其他涉及慢性感染的疾病，包括以假结核杆菌命名的结核病。有些矛盾的是，这些肉芽肿虽然是通过隔离感染源来控制感染的关键，但也在这些壁内维持了病原体的种群。研究小组希望了解这些肉芽肿是如何形成和维持的，他们对缺乏单核细胞的小鼠以及用消耗单核细胞的抗体治疗的动物进行了研究。在缺乏单核细胞的动物中，“这些具有独特结构的肉芽肿不会形成，”Brodsky说。相反，出现了更加无序和坏死的脓肿，中性粒细胞未能被激活，小鼠无法控制入侵的细菌。这些动物的肠道中细菌含量较高，最终死于感染。

研究人员认为，这些单核细胞负责将中性粒细胞招募到感染部位，从而引发肉芽肿的形成，帮助控制细菌。研究人员认为，单核细胞的这种主导作用可能存在于肠道之外。

Brodsky说:“我们假设，这也是其他组织中单核细胞的普遍作用。”但这些发现也指出，肠道是免疫系统和耶尔森氏菌接触的关键部位。Brodsky说:“在这项研究之前，我们知道佩耶氏斑是人体通过肠道粘膜组织与外界环境相互作用的主要部位。”佩耶氏斑是肠道中存在的淋巴组织的小区域，用于调节微生物群和抵御感染。在未来的工作中，Brodsky和同事们希望继续拼凑单核细胞和中性粒细胞包含细菌的机制。

对调节这种免疫反应的分子途径的更深入了解，有一天可能会为宿主定向免疫疗法提供突破口。通过这种疗法，一种药物可以扭转局面，有利于宿主免疫系统，释放其力量，完全根除细菌，而不是简单地将它们困在肉芽肿中。

Brodsky说:“这些疗法在癌症领域引起了爆炸性的兴奋，重新激活免疫系统的想法。从概念上讲，我们也可以考虑如何让免疫系统重新振作起来，在慢性感染的情况下攻击病原体。”

Inflammatory monocytes promote granuloma control of Yersinia infection