钙:脑部治疗的关键因素

东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员发现，用于治疗神经系统疾病的反义寡核苷酸可能会引起副作用，如意识或运动功能障碍;这些副作用可以通过减少神经元细胞中的钙来预测。研究人员还表明，钙平衡调节剂可以改善这些副作用，这表明一些有前途的反义寡核苷酸治疗的严重副作用可能在未来被克服。

　　

   

   

用于神经疾病治疗的反义寡核苷酸，直接注射到脑周围空间的脑脊液中，可能会引起副作用，意识或运动功能异常。这些副作用可以通过神经元细胞中钙的减少来预测。

东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员发现，用反义寡核苷酸治疗脑部疾病引起的副作用与钙平衡的改变有关

一种治疗一系列脑部疾病的有前途的疗法涉及反义寡核苷酸(ASOs)——一种可以调节RNA和改变蛋白质产生的特殊分子——直接注射到脑脊液中，在大脑和脊髓周围的空间。不幸的是，当这样注射ASOs时，它们通常会引起严重的副作用。在最近发表在《Molecular Therapy—Nucleic Acids》上的一项研究中，日本研究人员揭示了这种副作用是由大脑中的钙不平衡引起的，可以通过钙平衡调节剂来改善。

许多脑部疾病被认为是由特定的蛋白质引起的。ASOs可以与为疾病相关蛋白质提供模板的RNA结合，通常目的是制造或多或少的蛋白质。为了只改变大脑中的蛋白质产量，ASOs被直接注射到患者的脑脊液中，脑脊液在整个大脑和脊髓中流动，并在周围流动。然而，目前只有一种ASO治疗方法可用，用于治疗脊髓性肌萎缩症。许多其他有前途的ASOs可诱导神经毒性(即引起意识或运动功能障碍)，这是一种令人不快的、有时危及生命的副作用。由于这种神经毒性的原因相对未知，治疗ASOs相关的神经毒性或创造低神经毒性的新ASOs是困难的。东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员想要解决这个问题。

“我们使用了三种不同的ASOs，我们知道它们具有神经毒性，并将它们注射到小鼠的脑脊液中，”主要作者 Chunyan Jia说。“小鼠表现出许多异常行为，表明急性神经毒性，这些行为与钙水平的变化有关，正如在其他神经元细胞实验中测量的那样。”

具体来说，当神经毒性ASOs被用于治疗细胞时，它们降低了细胞内的游离钙水平。重要的是，这些减少与小鼠的神经毒性水平有关。结果表明，细胞内钙水平对调节ASO神经毒性很重要，并提出了改变钙平衡以降低神经毒性的方法。

高级作者Kotaro Yoshioka解释说:“我们的发现对开发有效的ASO疗法具有重要意义，而且副作用更小。”

“除了建议可能与ASOs一起使用的药物来降低神经毒性外，我们还报告了ASOs中的某些核苷酸序列与更大的神经毒性之间的关系;在选择潜在的ASOs用于临床时，这些信息可能是有用的。该研究小组负责人Takanori Yokota说。

鉴于许多神经系统疾病无法治愈或有效治疗，开发新的治疗药物非常重要。这项研究的发现将为更多以ASO为基础、副作用更少的疗法铺平道路，也有望改善非常罕见的脑部疾病的ASO开发管道。

Change of intracellular calcium level causes acute neurotoxicity by antisense oligonucleotides via CSF route