脑肿瘤的突破:新癌症易感药靶

科学家们发现血管上高水平的低密度脂蛋白受体为高级别胶质瘤脑瘤提供了营养。这些发现为使用目前正在开发的药物来靶向这些受体并攻击肿瘤打开了大门。新的发现表明，提供侵袭性脑肿瘤的血管含有受体，可以被一种新型的药物传递纳米颗粒靶向。这些颗粒可以有效地切断肿瘤的能量供应，阻碍其生长和扩散，并对其适应生存造成其他干扰，甚至杀死自己。

　　

诺丁汉大学和杜克大学的研究人员在提供高级胶质瘤脑瘤的血管上发现了高水平的低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)。这一发现为利用这两家机构已经开发的靶向这些受体的药物提供了可能性，从而使药物被肿瘤所吸收。

研究结果最近发表在《Pharmaceutics》杂志上。

神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，起源于大脑的神经胶质细胞。他们是一个异质性的频谱，从缓慢生长到高度侵袭性浸润肿瘤。近一半的胶质瘤被归类为高级别胶质瘤(HGG)，由于其高度侵袭性，预后较差，未经治疗的平均生存期仅为4.6个月，而采用当今最佳多模式治疗的平均生存期约为14个月。

研究人员检查了36名成人和133名儿童患者的肿瘤内和肿瘤间区域的组织微阵列，以确认LDLR是一种治疗靶点。我们还测试了三种代表性细胞系模型的表达水平，以确认它们在测试LDLR靶向纳米颗粒摄取、保留和细胞毒性方面的未来用途。他们在成人和儿童人群中广泛表达LDLR，重要的是，还对成人高级别胶质瘤的核心和边缘或侵袭区之间观察到的肿瘤内变异进行了分类。

诺丁汉大学医学院的Ruman Rahman博士领导了这项研究，他说:“用现有的技术很难治疗脑肿瘤，这是因为在临床治疗测试中使用的许多药物或纳米颗粒在细胞中起作用时，无法穿透许多肿瘤背后的血脑屏障。因此，寻找新的治疗方法至关重要。这些发现对于理解肿瘤的生物学以及它们如何从人体自身的脂肪和含蛋白质的脂蛋白颗粒中收集能量生长和扩散是重要的一步。现在的关键是使用药物和前药物纳米颗粒来靶向这些受体，切断癌细胞的能量供应。”

诺丁汉大学药学院转化治疗学教授、杜克大学机械工程和材料科学教授David Needham一直致力于开发一种常见代谢抑制剂(氯硝柳胺)的新的、更临床有效的配方，这种抑制剂可以切断细胞的能量，并可以被修改为治疗包括癌症在内的许多疾病。

在最初的抗寄生虫应用中，氯氯柳胺已经被使用了60多年，作为口服片剂，通过抑制肠道中重要的代谢途径和关闭它们的能量供应来杀死接触的绦虫。这种降低细胞能量供应的能力表明，氯氯柳胺也可以减少病毒复制所需的能量(Needham最近开发的另一种配方，用于COVID-19和其他呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾剂和早期治疗咽喉喷雾剂。对于喷雾剂，Needham想出了如何增加氯硝柳胺在简单pH缓冲溶液中的溶解度。然而，氯硝柳胺在水中的溶解度差，使其很难在其他地方使用，如静脉注射或输液。

Rahman教授多年来一直在研究这种药物作为一种治疗癌症的可能方法，并一直在推动这一领域的研究，他是这项研究的合著者，他说:“我们知道氯氯柳胺是通过关闭体内宿主细胞的调光开关来起作用的，比如在鼻子里，它可以预防COVID-19和其他感染。然而，癌症已经发展出额外的生存策略，因此与正常细胞有非常不同的代谢过程。氯硝柳胺的目标不仅是细胞内的能量产生，还会触发其他过程，导致细胞内所谓的凋亡(自杀)。”

他继续说:“现在我们知道脑肿瘤有低密度脂蛋白受体，我们认为它是用来促进它们的生长和转移扩散的，我们可以努力修改药物，以靶向这些受体，并使癌细胞失去能量。鉴于癌症以低密度脂蛋白血为食，我们的策略是让这种药物看起来像癌症的食物。”

Rahman教授和杜克大学的团队开发了“砖石技术”(B2RT)，将这种常见的低溶解度药物(通常称为“砖尘”)变成更不溶性的“岩石”，以达到制造纯前药物纳米颗粒的目的。他们将氯硝柳胺转化为一种新的难溶性(硬脂酸氯硝柳胺)前药，从而形成可注射或可植入的纳米颗粒。

已经获得的数据表明，“硬脂酸氯柳胺前药治疗”(NSPT)可以在骨肉瘤小鼠模型中阻止肺转移的形成，并且在一项小型犬可行性研究中实际上也治愈了一些狗。

Rahman教授继续说:“这项技术现在已经准备好应用于其他癌症，诺丁汉大学在儿童脑肿瘤研究中心的专业知识下，处于开发这项技术的理想位置。下一步将是与Ruman及其同事一起在脑肿瘤细胞、动物模型中测试B2RT，如果有希望，就尽可能快地、安全地将其移植到患者体内。我们想确定LDLR靶向的抗癌药物和前药纳米颗粒是否以及在多大程度上可以在脑癌中发挥作用，无论是静脉注射还是作为手术后沉积。”

这种靶向LDLR的纳米颗粒已经被开发成可行的配方，他们证明了它们改善了肿瘤细胞的摄取。Needham教授补充说:“我们现在正在积极寻求工业界、政府和传染病研究所的合作伙伴，以帮助进行临床前试验和最终的临床试验。我们渴望听到任何认为他们可以帮助进一步测试和开发这项新技术的人的来信。”

参考文献:

“Low-Density Lipoprotein Pathway Is a Ubiquitous Metabolic Vulnerability in High Grade Glioma Amenable for Nanotherapeutic Delivery” by Adenike O. Adekeye, David Needham and Ruman Rahman, 10 February 2023, Pharmaceutics.