全外显子组测序发现新的罕见皮肤突变基因

　　

               

(A):患者家庭谱系，包括父母、1名死于HI疾病的女孩、1名怀孕12周死产的男婴、2名携带突变的健康兄弟姐妹

丑角鱼鳞病(HI)是一种严重的遗传性皮肤病，其特征是新生儿全身皮肤上出现厚厚的白色、棕色或深棕色斑块。HI发病率较低，每30万活产1例，但在皮肤病中死亡率最高。它是由ABCA12基因突变引起的，该基因编码一种蛋白质，参与运输皮肤屏障形成所需的脂类。这种蛋白质缺乏导致表皮屏障变弱。

华大基因(BGI Genomics)的Thomas Qiu博士最近在Frontiers in Pediatrics上发表了一项研究，研究对象是一名早产婴儿，出生体重2.2公斤，皮肤上有深红色裂缝隔开的厚板状鳞片，随后被诊断为HI障碍。出生5天后，该儿童因严重感染、其他H相关症状、呼吸困难被转移到越南国立儿科医院，15小时后死亡。

该婴儿有一个姐姐，早产8个月出生，2.5周时也因HI症状死亡，还有一个在怀孕12周时出生的死胎弟弟。他还有两个弟弟和一个妹妹，身体健康。采集了患者的血液样本进行全外显子组测序(WES)，以寻找疾病的原因。

全外显子组测序结果显示，纯合突变(c.6353C > G, p.S2118X)导致ABCA12蛋白截断，在HI病例中常见。形成的蛋白质功能严重失调，这是导致患者出现严重表型的原因。

               

ABCA12基因和ABCA12蛋白结构模型突变位置。来源:华大基因

c.6353C > G (p.S2118X)突变在以前的研究和数据库(1000 Genome, gnomAD, NCBI, HGMD, UCSC, ExAc和NHLBI)中尚未报道。该突变已在dsSNP(注册号rs1553520447)和Gene Dx(注册号SCV000710591.2)中提交，并在ClinVar数据库(注册号RCV000598766.1)中被鉴定为致病变体。

WES还揭示了携带杂合状态突变的家庭成员不表现出HI症状，因此强调了遗传筛查和基于DNA的产前诊断对有此病史的家庭的重要性。虽然死亡率仍然很高，但使用全身类维生素A的早期干预可以提高生存率。对HI发病机制的进一步研究和新疗法的开发对于改善受这种疾病影响的患者的前景至关重要。

本文由华大基因提供