免疫细胞如何“看到”癌细胞突变并做出反应？

一个研究小组已经确定并分析了免疫细胞“看到”并对癌细胞做出反应的步骤，这为一些治疗方法对某些患者有效而对其他患者无效的原因提供了深入的见解。

　　

一个研究小组首次确定并分析了免疫细胞“看到”癌细胞并对其做出反应的步骤，从而为某些治疗方法可能对某些患者有效而对其他患者无效的原因提供了见解。领导这项研究的加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的科学家们相信，他们的发现将导致更好、更个性化的免疫疗法——即使是目前免疫系统对治疗没有反应的患者。

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学兼职助理教授、《Nature》杂志上一项研究的第一作者Cristina Puig-Saus博士说:“这是我们理解T细胞反应在肿瘤中看到的东西，以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随着时间的推移而变化，寻找新的肿瘤细胞进行攻击的重要一步。对T细胞如何反应清除转移性肿瘤肿块的更深入了解，将有助于我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模拟它们。”

研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1“检查点抑制剂”免疫治疗的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测癌细胞的突变并消除它们，使正常细胞不受伤害，但癌细胞经常逃避免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。

“通过这项工作，我们可以确切地知道特定患者的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并攻击它，”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同高级作者Antoni Ribas博士说。

研究人员表明，当免疫疗法有效时，它会引导不同的T细胞库对抗肿瘤中的一小组选定突变。在治疗过程中，这些t细胞反应在肿瘤内和血液中扩展和进化。治疗失败的患者也会出现T细胞反应，以对抗肿瘤中数量同样减少的突变，但这些免疫反应的集中度较低，并且在治疗期间不会扩大。

Puig-Saus说:“这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱导肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体用于对大量T细胞进行基因修饰，使它们重新定向对抗患者的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩增，并重新注入患者体内治疗肿瘤。”

在研究的11例患者中，7例对PD-1阻断有反应;有四个没有。肿瘤中的突变数量在3507到31之间。尽管范围很广，肿瘤反应性T细胞所见突变的数量在13到1之间。在临床受益于该疗法的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出61到7种不同的突变特异性T细胞。相比之下，在对治疗缺乏反应的患者中，研究人员只发现了14到两种不同的T细胞。

此外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中分离出血液和肿瘤中的肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞没有反复检测到。尽管如此，这项研究表明，从所有患者中分离出来的T细胞中的免疫受体——无论是否有反应——重新定向了免疫细胞对抗肿瘤的特异性，产生了抗肿瘤活性。

通过创建一种新技术，通过复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离突变反应性T细胞，可以表征有或没有临床反应的患者的T细胞活性。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长James Heath博士和诺贝尔奖得主、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员David Baltimore博士合作开发的技术基础上。

正如此前发表在Nature杂志上并于去年11月在癌症免疫治疗学会(SITC) 2022年会上发表的那样，PACT Pharma进一步开发了这项技术，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新定向它们，以识别患者自身癌细胞的突变。

“通过这项技术，我们从每个患者身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们使用这些细胞来描述免疫受体对患者自身癌细胞的反应性。”Ribas说。“新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是癌症免疫反应的介质。”

Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature, 2023