Science子刊：在肿瘤中添加细菌？！创造针对肿瘤的“细菌自杀小队”

　　

   

   

Nicholas Arpaia博士，哥伦比亚瓦格洛斯内科和外科医生学院微生物学和免疫学助理教授

来源:哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院

哥伦比亚大学的研究人员将癌症免疫学的发现与复杂的基因工程结合起来，创造了一种针对肿瘤的“细菌自杀小队”，吸引宿主自身的免疫细胞来摧毁癌症。今天发表在《科学进展》杂志上的这项新工作标志着利用非致病性细菌对抗癌症的努力向前迈出了一大步。

多年来，科学家们已经知道某些种类的细菌可以在肿瘤内繁殖。“据推测，这是由于低pH值，坏死和免疫排斥环境……这是肿瘤核心所特有的，支持细菌生长，同时阻止免疫细胞清除细菌，”哥伦比亚瓦格洛斯内科和外科医生学院微生物学和免疫学助理教授Nicholas Arpaia博士说。在与哥伦比亚工程学院生物医学工程副教授Tal Danino博士的持续合作中，Arpaia博士一直在围绕这一现象构建抗肿瘤策略。

该方法的核心是一种大肠杆菌的益生菌菌株，它与同步裂解环路相结合。一旦细菌细胞在肿瘤内达到一定数量，该环路就会触发，导致大多数细菌溶解或分裂，释放出它们的内容物。此前，研究人员在微生物中添加了编码蛋白质的基因，这些蛋白质可以阻止肿瘤细胞生长，或者标记肿瘤以供免疫细胞消化。

“我的研究生Thomas Savage有了利用这个平台来提供趋化因子的想法，”Arpaia博士说。

吸引杀手T细胞

免疫学家发现，不同的趋化因子(免疫系统信号蛋白)吸引不同类型的免疫细胞，并刺激它们以特定的方式做出反应。在这项新研究中，该团队包括了一种人类趋化因子基因的突变版本，该基因可以吸引“杀手”T细胞。Arpaia博士说:“虽然T细胞对肿瘤源性抗原的特异性反应是启动的，但有时会发生的情况是，尽管有启动的抗肿瘤T细胞，但它们无法被招募到肿瘤环境中。”

为了进一步增强治疗效果，研究人员添加了表达另一种趋化因子的第二种细菌菌株，这次是为了吸引树突细胞。Arpaia博士说:“通过将其与驱动树突状细胞(一种关键的先天免疫细胞类型)浸润和激活的趋化因子相结合，可以增加肿瘤抗原的检测。”被激活的树突状细胞吃掉肿瘤细胞，然后将它们的抗原呈递给T细胞，T细胞就能更好地识别肿瘤细胞，并对它们做出更可靠的反应。

这项新工作建立在其他人之前的一系列发现的基础上。Arpaia博士说:“通过几十年的研究，我们能够了解免疫反应是如何发展的，(我们)正在开发专门针对这些离散步骤的治疗方法。”

在癌症小鼠模型中，这种工程细菌对直接注射了细菌的肿瘤以及没有注射的较远的肿瘤诱导了强大的免疫反应。通过静脉注射细菌也有效。“我们看到的是，细菌只会在肿瘤环境中定植，而且它们只会达到足够的数量来诱导肿瘤内的溶解，所以我们无法在其他健康器官中检测到细菌。”

科学家们继续对系统进行修补以优化它，同时也为将其带入临床试验奠定了基础。Arpaia博士和他的一些合作者已经为这种方法申请了专利，并加入了GenCirq, Inc.公司，进一步开发这种疗法。

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Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity