“思维固化”了，衰老的人类大脑能否改善突触可塑性？

与衰老相关的认知能力下降是由大脑海马体的胆碱能神经供应的丧失引起的。由于海马体是学习和记忆的中心，其突触功能的降低会导致阿尔茨海默病等认知障碍。为了预防认知疾病，了解神经递质乙酰胆碱在调节突触功能中的作用是至关重要的。来自日本的科学家现在证明了这些功能背后的分子机制。

　　

   

   

科学证据表明，阿尔茨海默病(AD)的认知能力下降是由β淀粉样蛋白的积聚引起的，这种蛋白质会促进突触功能障碍。AD患者大脑的神经病理特征之一是基底前脑胆碱能神经元变性，导致海马区胆碱能投射数量减少。作为AD的对症治疗，胆碱能神经传递通过使用某些药物而增强，这些药物被称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。为了更好地预防和治疗认知障碍，如AD和精神分裂症，有必要了解乙酰胆碱是如何调节突触传递的。

高级脑功能，如学习和记忆，部分是由M1毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的信号调节的。mAChR还诱导海马兴奋性突触传输的长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)。在海马体控制的学习活动中，在mAChR信号传递的驱动下，海马体中乙酰胆碱(Ach)的细胞外水平增加了4倍。已知激动剂(激活剂化学物质)对mAChR的激活可诱导海马中的LTP和LTD，但其潜在的分子机制尚不清楚。

为了研究这些分子机制，来自日本的Tomonari Sumi和Kouji Harada最近设计了一个追踪海马突触可塑性的模型。他们的研究已于2023年3月17日发表在《iScience》第26卷第3期(2023年2月3日首次在线发表)。

领导这项研究的日本冈山大学副教授Tomonari Sumi解释说:“在这里，我们提出了一个假设，即M1 mAChR依赖的LTP和LTD共享共同的a-氨基-3-羟基5-甲基-4-异唑烯丙酸受体(AMPAR)运输途径，与NMDAR依赖的LTP和LTD相关。”对于海马神经元，提出了AMPA受体(AMPAR)运输模型来模拟N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)依赖的突触可塑性。本研究结果证实了依赖于mAChR的LTP和LTD具有共同的AMPAR运输途径的假设的有效性。

这两种途径之间的区别在于，在M1-mAChR激活中，Ca^{2 +}储存在神经元内质网中的离子被释放到脊柱细胞质中。Ca^{2 +}之间的竞争依赖性胞吐作用和内吞作用调节LTP和LPD。Kouji Harada说:“因此，可以得出结论，LTP和LTD的M1 mAChR依赖诱导与NMDAR依赖的突触可塑性共享共同的AMPAR运输途径，至少在LTP和LTD的早期阶段，新的基因表达是不必要的。”

这些发现表明，由于基因表达水平的不同，AMPAR数量的减少如何影响LTP和LTD的诱导。这些结果将有助于了解在AD动物模型中导致LTP和LTD改变的主导因素，最终有助于开发针对人类突触可塑性的AD治疗。

人类大脑的衰老导致许多神经递质受体的表达显著减少，如GluA1，它诱导AMPA受体在突触膜内的整合。AMPAR传输模型显示，在AD中观察到的LTP和LTD的改变可能是由于与年龄相关的AMPAR表达水平的降低。“综上所述，这些观察结果表明，上调神经递质受体基因或抑制下调基因都可以改善AD期间的突触功能障碍。Sumi博士说。

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Muscarinic acetylcholine receptor-dependent and NMDA receptor-dependent LTP and LTD share the common AMPAR trafficking pathway