研究人员发现了一种能够调节疼痛的基因突变

在一项涉及小鼠的研究中，科学家们发现一种鸟类变异的TRPV1受体，可以捕捉辣椒的灼烧感，可以阻断慢性疼痛，并保护心脏和脑细胞免受其他刺激。

　　

   

   

图片:Vanessa O. Zambelli和博士候选人Beatriz Stein Neto。在一项涉及小鼠的研究中，科学家们发现了TRPV1受体的变体

疼痛折磨着全球至少15亿人，尽管有各种各样的止痛药，但并不是所有形式的疼痛都是可以治疗的。此外，止痛药可能有副作用，如依赖和耐受性，特别是在吗啡和其他阿片类药物的情况下。

为了寻找新型止痛药，位于巴西的Butantan研究所特殊疼痛和信号实验室(LEDS)的研究人员研究了TRPV1，一种感觉神经元受体，它可以捕捉有害刺激，包括热量和辣椒传递的灼热感，并在编码这种蛋白质的基因中发现了一种潜在的疼痛不敏感突变。他们在《临床研究杂志》上发表了一篇文章，报告了他们的发现。

这项研究得到了FAPESP的支持，并与美国斯坦福大学和埃默里大学以及德国Münster大学医院合作进行。研究人员分析了人类的一些突变，也从现有的鸟类知识中受益，与哺乳动物不同，鸟类有一种TRPV1受体，可以天然地抵抗有害的侮辱，甚至是辛辣的食物，但仍然可以感知疼痛。

“人类有超过1000种TRPV1突变，试图关闭受体以缓解疼痛并不是什么新鲜事，但这些尝试直到现在都没有成功，”led的研究员、该文章的共同第一作者Vanessa Olzon Zambelli说。“首先，这个过程产生的许多药物会干扰体温调节。其次，TRPV1是发出热量信号的重要通道，完全改变其活动可以消除生理疼痛，干扰具有保护功能的灼热感。”

研究人员首先探索了一个基因组数据库，比较了鸟类和人类TRPV1的基因序列。通过计算方法，他们确定了五种他们认为与疼痛抗性有关的鸟类突变。低温电子显微镜(不需要大样本或结晶，因此适合于近原子分辨率的结构可视化)显示，这五种鸟类突变位于K710，一种被认为控制TRPV1通道的门控(打开和关闭)的氨基酸残基。

这种突变也可能出现在人类身上，但非常罕见，所以研究人员决定找出如果将它们“移植”到哺乳动物身上会发生什么。当他们在转基因细胞中测试这些变异时，他们发现通道的功能确实被改变了。接下来，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术创造了带有K710N突变的小鼠，他们之前发现K710N突变可以减少细胞中受体对辣椒素的反应。辣椒素是辣椒中的活性成分。

研究人员在注射了辣椒素的K710N突变小鼠和给了辣椒饲料的小鼠中没有观察到伤害感受行为(表明避免疼痛)，与此相反，正常小鼠的行为是抬起爪子以避免接触辣椒素，可能是因为即使是皮肤接触也会引起疼痛。

带有K710N突变的小鼠对神经损伤也表现出较低的超敏性，而它们对有害热量的反应仍然完好无损。此外，在正常小鼠中，阻断K710区域限制了对有害刺激的急性行为反应，并将神经损伤引起的疼痛超敏反应恢复到基线水平。

除了调节疼痛，TRPV1在抵御其他刺激方面也起着重要作用。例如，最近的证据表明，它在非神经元细胞中作为细胞内分子传感器，防止葡萄糖诱导的细胞应激或组织缺血。作为这项研究的一部分，对心肌细胞(心肌细胞)进行了额外的测试，包括过氧化氢、高水平葡萄糖和脑缺血模型，证实了即使有突变，也有保护作用。

转化分析

研究的第二部分包括试图从药理学上降低受体的功能。为此，研究人员开发了一种肽V1-cal，它选择性地作用于K710区域。在不改变温度的情况下，用V1-cal和辣椒素治疗的小鼠表现出更少的痛觉行为和减少神经肽的释放，导致神经源性炎症和水肿。最后，慢性疼痛也得到了显著改善。

Zambelli说:“我们现在希望通过在最佳实践实验室条件下(监管机构要求的)验证结果，确定除了肽之外更容易合成的其他小分子，进行临床前试验，如果这些试验成功，就开始临床试验，从而为这项研究增加价值。”

文章标题

A human TRPV1 genetic variant within the channel gating domain regulates pain sensitivity in rodents