desmoplakin基因新突变导致ACM

Eva van Rooij团队与UMC乌得勒支合作的研究人员发现了一种导致心脏病心律失常性心肌病(ACM)的新突变。他们评估了这种突变对心肌细胞的影响，并对导致该疾病的潜在机制有了新的认识。这项研究的结果发表在3月2日的《干细胞报告》(Stem Cell Reports)上，可能有助于开发新的ACM治疗方法。

　　

   

   

图片:心肌细胞没有(野生型)或有(突变型)新发现的突变。可见心肌细胞中特异的蛋白质(绿色)、桥粒蛋白(红色)和细胞核(蓝色)。

资料来源:Jantine Monshouwer-Kloots

Eva van Rooij团队与UMC乌得勒支合作的研究人员发现了一种导致心脏病心律失常性心肌病(ACM)的新突变。他们评估了这种突变对心肌细胞的影响，并对导致该疾病的潜在机制有了新的认识。这项研究的结果发表在3月2日^nd在干细胞报告中，可能有助于开发新的治疗ACM的方法。 

细胞桥粒

数以百万计的心肌细胞收缩以使心脏完成泵送功能。为了确保这些收缩很好地执行，重要的是各个心肌细胞之间的交流。因此，心肌细胞之间必须紧密相连。在健康的心脏中，这些连接是由复杂的蛋白质结构组成的，这些蛋白质结构在细胞之间形成了桥梁，称为桥粒。当导致这些结构的基因发生突变时，可能导致心律失常性心肌病(ACM)的发展。ACM是一种进行性的遗传性疾病，患者的心脏不能正常收缩。尽管每5000人中就有1人会在一生中患上ACM，但对这种疾病仍有很多未知之处，也没有有效的治疗方法可以治愈患者。

发现了一种新的突变

该研究的第一作者Sebastiaan van Kampen说:“我们调查了一位ACM患者的遗传物质，在desmoplakin基因中遇到了以前未知的突变。”Desmoplakin是负责桥粒形成的基因之一。为了研究这种突变在ACM发病中的作用，研究人员在实验室中培养了患者的心肌细胞。Van Kampen:“我们将这些心肌细胞与我们使用CRISPR/Cas9修复突变的相同心肌细胞进行了比较。含有突变的心肌细胞被证明连接不那么紧密。”此外，研究人员还发现这些细胞的离子通道更少。这些通道对于动作电位的有效传播至关重要，动作电位是一种刺激心肌细胞之间收缩的电信号。由此，他们得出结论，新的突变可以导致患者发生ACM。 

潜在的机制

已知多种突变可导致ACM。然而，导致这种疾病的潜在机制在很大程度上仍然未知。为了改变这种情况，研究人员使用病人培养的心肌细胞作为疾病模型。他们发现，一种名为PITX2的蛋白质在“患病”心肌细胞中表达更高，这种蛋白质在一定程度上导致了桥粒和离子通道的丢失。Van Kampen解释说:“当我们从患病的心肌细胞中去除蛋白质时，患者细胞中的离子通道和桥粒蛋白水平显示出显著的恢复。”因此，PITX2蛋白在突变心肌细胞的变化中起着重要作用。 

未来的治疗

这项发表在《干细胞报告》(Stem Cell Reports)上的研究可能有助于开发新的ACM治疗方法。此外，这项研究的发现为ACM的发展提供了新的见解，对未来的研究有价值。“虽然我们不知道新的突变是如何导致PITX2水平增加的，但我们看到在第二次突变中也发生了同样的情况。在更多突变的背景下，PITX2水平的增加可能导致ACM，”Hubrecht研究所的小组负责人、该研究的最后一位作者Eva van Rooij说。因此，对这些不同的突变进行更多的研究是必要的。

文章标题

PITX2 induction leads to impaired cardiomyocyte function in arrhythmogenic cardiomyopathy