如何唤醒大脑中沉睡的神经干细胞？瑞士科学家从代谢入手

　　

成人大脑的某些区域含有静息或休眠的神经干/祖细胞（NSPC），这些细胞有可能被重新激活以形成新的神经元。然而，如何从静息状态转变为激活状态，目前仍知之甚少。

瑞士日内瓦大学和洛桑大学科学家领导的研究团队发现了细胞代谢在这一过程中的重要性，并确定了如何唤醒这些神经干细胞并重新激活它们。在科学家的努力下，成年甚至老年小鼠大脑中的新神经元数量成功增加。

这篇题为“Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells”的论文于3月1日发表在《Science Advances》杂志上，为神经退行性疾病的治疗带来了希望。

众所周知，干细胞具有独特的能力，它们能够不断复制自身，并分化产生具有特化功能的细胞。神经干/祖细胞（NSPC）在胚胎发育期间负责构建大脑，产生中枢神经系统内的所有细胞，包括神经元。

令人惊讶的是，即使在大脑完全形成后，NSPC仍然存在于某些脑区，并且可以在一生中产生新的神经元。这种生物现象被称为成人神经发生，对于学习和记忆过程等特定功能非常重要。然而在成人大脑中，这些干细胞慢慢变得更加沉默，并降低了它们的更新和分化能力。因此，神经发生会随着年龄增长而显著减少。

洛桑大学生物医学科学系副教授Marlen Knobloch和日内瓦大学细胞生物学系名誉教授Jean-Claude Martinou联合发现了一种代谢机制。通过这种机制，成人NSPC可以摆脱休眠状态，并逐渐激活。

研究人员发现，线粒体参与了成人NSPC激活的调控。其中，线粒体丙酮酸转运载体（MPC）在这一过程中发挥了意想不到的关键作用。这种蛋白复合物是Martinou教授团队在11年前发现的，它将丙酮酸运输到线粒体，将细胞糖酵解与线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化联系起来。

通过了解区分激活细胞和休眠细胞的代谢途径，科学家们可以通过改变线粒体代谢来唤醒休眠细胞。他们利用安捷伦的Seahorse XFe96分析仪评估了静息NSPC的代谢图谱。之后发现，静息状态的NSPC有着活跃的线粒体代谢，并表达高水平的MPC。

MPC的化学抑制会导致天冬氨酸增加，并唤醒沉睡的NSPC。体外和体内的Mpc1基因敲除也激活了NSPC，使其分化为成熟的神经元，并在成年和老年小鼠的大脑中产生新的神经元。

Knobloch教授认为：“通过这项工作，我们表明，代谢通路的重定向能够直接影响成人NSPC的活性状态，从而影响新神经元的数量。”

“这些结果带来了新线索，有助于人们了解细胞代谢如何调控神经发生。从长远来看，这些结果有望为抑郁症或神经退行性疾病的治疗带来新方法，”Jean-Claude Martinou总结道。

原文检索

Francesco Petrelli, Valentina Scandella, Sylvie Montessuit, Nicola Zamboni, Jean-Claude Martinou, Marlen Knobloch. Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells. Science Advances, 2023; 9 (9) DOI: 10.1126/sciadv.add5220