用CD38小分子抑制剂刺激自然杀伤细胞治疗成神经细胞瘤

高危成神经细胞瘤(NB)占所有儿童癌症死亡的15%。高危NB患者难治性疾病主要是化疗耐药和免疫治疗失败所致。高风险NB患者预后不良，表明对开发新的、更有效的治疗方法的医疗需求尚未得到满足。CD38是一种免疫调节蛋白，在肿瘤微环境(TME)中的自然杀伤细胞(NK)和其他免疫细胞上组成性表达。此外，CD38过表达与TME内免疫抑制环境的传播有关。我们已经证明，我们的衍生抑制剂化合物2在NK细胞中引起免疫调节作用。

　　

   

   

复合物2对自然杀伤(NK)细胞对转染GFP的SH-SY5Y NB细胞反应的影响。NK细胞被染成红色。用50 ng mL重组ch14.18 IL-2和各1 μM类似物处理细胞90分钟。图像显示NB细胞(绿色)被NK细胞(红色)破坏。图中的黑体是死亡的SHSY5Y-GFP细胞。

图片是在Biotek Cytation 5细胞成像仪上制作的。

MUSC Hollings癌症中心的一个研究小组创造了团队成员认为是第一批旨在刺激免疫细胞对抗癌症的小分子。更重要的是，这些化合物抑制了一种特定的酶，这种酶还没有被小分子靶向用于治疗癌症。

小分子，毫不夸张地说，很小。它们比目前用于治疗的单克隆抗体小上百倍，结构也简单得多。由于它们的低分子质量，它们更有可能进入细胞。例如，阿司匹林是一种小分子药物。

霍林斯实验室的研究人员帕特里克·沃斯特博士在《RSC化学科学》杂志上发表了一篇论文，描述了他们的发现。博士后研究员凯瑟琳·米尔斯博士说，她想寻找治疗成神经细胞瘤的潜在新疗法，这是一种严重且经常致命的儿科肿瘤。由此产生的研究项目成为她博士论文的主题。米尔斯解释说，该团队创造的小分子有可能有一天成为一种辅助治疗，一种增强另一种治疗效果的治疗方法，用于除成神经细胞瘤外的其他癌症。

她说:“PD1阻断在有反应的患者中取得了巨大的成功，通常反应良好。”“但问题是，只有一小部分患者有反应。使用小分子辅助剂，我们可能可以扩大对治疗有反应的患者的范围。”

人们也希望这种新的小分子可以帮助减少对单克隆抗体产生的耐药性，最终使单克隆抗体失效。高风险成神经细胞瘤患者尤其有可能发现他们的癌症对现有药物产生耐药性。

人们对开发基于免疫的癌症治疗的小分子药物越来越感兴趣。靶向疗法通常是小分子的，但目前还没有被批准用于免疫治疗的小分子。在过去的一年里，其他研究人员已经开发出了小分子，旨在抑制蛋白质，防止免疫系统攻击癌细胞。Hollings团队开发的小分子抑制CD38的酶活性，CD38是一种免疫调节蛋白，可以在自然杀伤(NK)免疫细胞以及其他类型的免疫细胞上找到。

科学家们已经制造出了与CD38结合的单克隆抗体，CD38在多发性骨髓瘤等癌症中含量特别高。这些单克隆抗体与高水平CD38的癌细胞结合，导致它们被患者的免疫系统摧毁。但是CD38有双重功能，Woster解释说，他的团队正在研究第二种功能，即制造腺苷。高水平的腺苷会抑制人体的免疫反应。

该团队筛选了一个公开的化合物库，以寻找有可能靶向CD38酶活性的小分子。在确定了一个候选分子后，研究小组观察了它的结构特征，并对其进行了改进，以创造出一种针对CD38并刺激NK细胞增殖的新化合物。

“在这篇论文中，我们展示了我们可以刺激自然杀伤细胞繁殖，从而更有效地攻击和杀死成神经细胞瘤，”Woster说。

米尔斯将该化合物的动作比作电影《洛奇》(Rocky)中的训练蒙太奇。

“你拿起免疫细胞，它们处于一种状态，它们只是在闲逛，真的什么都不做，”她说。“你基本上就是给他们安排了一个私人教练。在这种转变结束时，你的免疫细胞就会增加。他们应该做好准备，在抗癌活动方面发挥重要作用。”

沃斯特说，在像霍林斯这样的nci指定的癌症中心工作使他的工作有所不同，因为那里有一种合作的文化。

“我很高兴看到霍林斯学院的人们是如何合作的。在癌症中心，还有其他科学家和临床医生有类似的研究兴趣。他们在实验室里使用我们可以使用的技术。我们这里也有一个伟大的研究核心系统。我决定搬到MUSC，使我能够大大扩大我们的癌症研究项目，”他说。

不过，他提醒说，还有很多工作要做。

“人们真的需要明白，你不能从药物发现中立即获得回报。我们离患者还有很远的距离，而且仍在治疗过程中，但我们希望这些早期步骤将最终形成一种治疗成神经细胞瘤和其他癌症的新疗法。”

研究小组打算进一步改进这种化合物，使其更有效、更容易制造，并确保其持续发挥作用。他们还将继续寻找其他类似作用的化合物，包括MUSC的南卡罗来纳州化合物集合中的化合物，以寻找靶向CD38的候选化合物。

“这是一条漫长的道路，还有很多人需要参与进来，”沃斯特说。“所以这是非常有前途的早期工作，但现在还为时尚早。”

文章标题

Stimulation of natural killer cells with small molecule inhibitors of CD38 for the treatment of neuroblastoma