Nature：罕见变异对了解复杂性状或疾病也同样有意义

　　

Broad研究所的一项最新研究表明，罕见的遗传变异有望成为一种有力的工具，帮助人们了解身高、体重或糖尿病等复杂性状或疾病，尽管它们在这些性状的遗传力中只占一小部分。这项研究于2月8日发表在《Nature》杂志上。

常见和罕见的遗传变异都会影响复杂性状和常见疾病。全基因组关联研究（GWAS）已确定了数千个常见变异关联，但罕见变异如何影响性状和疾病的遗传方式，目前还鲜有研究。

共同通讯作者、Broad研究所的Ajay Nadig表示：“对这个领域来说，比较困难的事情是判断有多少遗传力来自罕见变异。我们采用了一种全新的方法，可估计遗传力中有多大一部分是来自罕见的遗传变异。”

在这项研究中，Nadig及其同事分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）参与者的近40万个外显子组，试图了解罕见的编码变异对22种常见的复杂性状的贡献，包括身高、饮酒和血液胆固醇水平。

具体来说，他们分析了某个性状的变化中有多大比例可用这类变异来解释，也就是所谓的“负荷遗传力（burden heritability）”。结果显示，负荷遗传力很低，平均仅有1.3%，而常见遗传变异的遗传力约为13%。

这一结果并不令人惊讶。另一通讯作者、Broad研究所的Daniel Weiner表示：“这在某种程度上是直观的，因为如果一个变异非常罕见，仅存在于几个人中，那么此变异可解释的性状中的群体变异量就有一些上限。”

接下来，研究人员想弄清楚参与同一性状的罕见变异和常见变异有哪些共同点。“它们是否都是多基因的；它们是否涉及到相同的基因、细胞类型和风险因素；罕见变异是否会对群体风险分层做出有意义的贡献，”他们写道。

结果显示，尽管罕见的编码变异对遗传力和群体风险分层的贡献不大，但它们通过与常见变异相同的基因和生物通路发挥作用。

“我们研究的主要发现之一是，从机制上说，常见变异和罕见变异似乎聚集在相同的细胞类型和组织周围，这表明存在趋同性，”Weiner说。

这个发现的意义在于，罕见变异也许能作为一条捷径，来帮助人们鉴定与疾病相关的关键组织和细胞类型，以及相关的生物过程。“如果常见变异和罕见变异聚集在相同的致病过程中，那么针对罕见变异所在基因的疗法有望使大量患者受益，而不仅仅是少数携带变异的患者，”作者写道。

如今，Broad研究所的研究人员已经开发出软件来执行负荷遗传力回归分析，这个软件是开源的，因此其他人也能轻松地将这种方法应用于他们的研究中。

原文检索

Weiner, D.J., Nadig, A., Jagadeesh, K.A. et al. Polygenic architecture of rare coding variation across 394,783 exomes. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05684-z