靶向下丘脑脂代谢的纳米药物可能是控制肥胖的一种潜在方法

控制脑脂代谢，特别是下丘脑的脂代谢，是调节能量平衡和对抗代谢性疾病(如肥胖)的一种有前途的策略。通过抑制CPT1A抑制下丘脑中的脂肪酸氧化导致饱腹感，但在体内使用传统药物实现这一结果具有挑战性。目前的报告描述了一种应对这一挑战的创新策略，通过使用一种新型核心交联聚合物胶束型纳米药物平台，稳定地封装CPT1A抑制剂C75-CoA，用于体内下丘脑能量平衡控制。中枢给药后，聚合物纳米药物可迅速降低小鼠的摄食量、外周代谢和体重。目前的研究发表在2月21日的《生物材料科学》杂志上，展示了第一个基于纳米药物的靶向脑脂代谢的方法，为治疗常见的代谢疾病如肥胖和糖尿病提供了一种创新的治疗策略。

　　

   

   

图片:创新的核交联聚合胶束型纳米药物，负载CPT1A抑制剂C75-CoA，以及中央给药对食物摄入、肝脏和棕色脂肪代谢的影响。

来源:英国皇家化学学会版权所有

纳米医学创新中心(中心主任:Kazunori Kataoka教授，简称:iCONM)和加泰罗尼亚国际大学医学与健康科学学院基础科学系(简称:UIC Barcelona)联合宣布，一篇研究论文“靶向脑脂代谢的纳米医学作为控制能量平衡的可行方法”在《生物材料科学》(Biomaterials Science)上发表(影响因子:7.59)。这篇论文是由iCONM和巴塞罗那大学的联合项目完成的，由Sabina Quader博士(iCONM高级研究科学家)和Rosalía Rodríguez博士(医学和健康科学系基础科学系生物医学科学学位副教授，主任)领导，UIC Barcelona)报道了一种创造性的交联聚合胶束型纳米药物平台，稳定地包裹CPT1A抑制剂C75-CoA，靶向脑脂代谢，以减弱小鼠的食物摄入和外周代谢。来自巴塞罗那大学(Barcelona, Spain)的几位研究人员也参与了这个项目。

肥胖等代谢紊乱导致的饮食摄入和输出之间的不平衡破坏了能量稳态。尽管在了解这些代谢紊乱的发病机制方面取得了重大进展，但肥胖和2型糖尿病的患病率继续上升，仍然是一个未解决的医学挑战。

中枢神经系统(CNS)紧密调节能量平衡的生理控制，下丘脑作为焦点区域。大量证据表明，下丘脑的脂质代谢是影响进食行为和外周代谢的关键营养状态信号。值得注意的是，脂肪酸(FAs)或其代谢物在下丘脑神经元中的积累是一种饱腹感信号，可能会减少食物摄入量和肝功能。

线粒体酶肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1A)促进长链FAs进入β-氧化，是调节能量平衡的脑脂代谢的关键靶点。由于CPT1A在中枢和外周组织中高度表达，其在能量平衡中的调节潜力基于两种不同的干预措施。在外周组织(如肝脏和脂肪组织)中，CPT1A的过表达和脂肪酸氧化(FAO)的诱导可以改善胰岛素抵抗和防止体重增加。相反，在中枢神经系统中，抑制CPT1A可以减少食物摄入量和体重。因此，在下丘脑而非外周组织中特异性抑制CPT1A为以能量稳态失衡为特征的代谢性疾病提供了一种前瞻性的治疗选择。

C75是一种众所周知的CPT1A抑制剂，在下丘脑被转化为活性辅酶a (CoA)形式。C75的对抗选择性合成表明，(+)-C75和(±)-C75- coa加合物是抑制CPT1A的活性形式，尽管该化合物最初被发现是一种脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，通过丙二酰辅酶a的积聚具有有效的厌食作用。因此，将(±)-C75-CoA直接转运到大脑进行CPT1A抑制和能量平衡管理，以防止对FAS的脱靶效应和外围不良影响是至关重要的。目前的出版物报告了具有高CPT1A抑制剂(±)-C75-CoA包封效率的强大核心交联聚合物胶束(PM)型纳米药物的开发(附图)。交联PM在脑室内(ICV)给药后，在脑细胞中传递CPT1A抑制剂后表现出优异的生物活性，特别是神经元，使交联PM在体内应用具有价值。此外，与游离药物相比，这种()- c75 - coa负载核心交联PM的中央给药显著减少了小鼠的食物摄入量和体重，同时还显著调节食欲相关的神经肽，激活特定的下丘脑神经元区域，并改变外周组织代谢生物标志物的表达。 

本研究的新颖性和意义何在?

由于难以达到特定的大脑目标，控制饮食、体重和葡萄糖稳态的代谢疾病(如肥胖或糖尿病)的治疗是不够的。目前的研究报告了首个基于纳米药物的平台，该平台作用于大脑靶点，以驱动食物摄入和外周代谢的快速调节，为管理代谢性疾病提供了一种创新方法。本研究的关键意义在于

• 本研究中使用的基于核心交联聚合物胶束的纳米药物可以封装一种改变大脑脂质代谢的药物，这是传统配方难以达到的目标。

• 该药物的有效递送和更高的神经元摄取被证明在小鼠的强效和快速的饱腹效应和显著的体重减轻中，以及在食欲相关的下丘脑神经肽的大量调节和参与进食行为的下丘脑核的神经元激活中，这些在游离(±)-C75-CoA治疗中未被观察到。

• 这项研究有可能通过关注脑脂代谢来控制食物和体重，从而创造和验证新一代基于纳米药物的策略。

• 此外，这项工作强调了纳米技术在当前生物用途之外的重要性。它使人更容易理解能量平衡的早期阶段(即急性饱腹行为)，这对肥胖和糖尿病等复杂疾病的出现至关重要。

文章标题

Nanomedicine targeting brain lipid metabolism as a feasible approach for controlling the energy balance