季红斌组和陈洛南组合作揭示肺腺鳞癌转分化分子机制及治疗靶点

　　

　　2月14日，国际学术期刊National Science Review在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究组、陈洛南研究组与复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队的合作研究成果：“Counteracting lineage-specific transcription factor network finely tunes lung adeno-to-squamous transdifferentiation through remodeling tumor immune microenvironment“，该研究全面描述了目前最大规模人肺腺鳞癌的多组学分子全景图谱，利用动态网络标志物临界理论揭示了调控肺腺鳞癌转分化的关键分子机制并提出了潜在的治疗靶点。

　　临床上把肺腺癌和肺鳞癌病理学组成都超过10%的肿瘤定义为肺腺鳞癌，它是一种比较少见但是恶性程度很高的非小细胞肺癌亚型。肺腺鳞癌并不是肺腺癌和肺鳞癌的简单混合。相比于腺癌或鳞癌，肺腺鳞癌的恶性程度更高、淋巴结侵袭性更强、脑转移频率更高且预后更差。

　　研究团队利用109例中国人肺腺鳞癌的全基因组和转录组测序数据绘制了迄今为止最大规模的肺腺鳞癌分子全景图谱。通过对显微切割样本突变和亚克隆的分析，证实了肺腺鳞癌的单克隆起源，发现其是通过从腺癌到鳞癌的转分化而来的。

　　通过关键通路的分析，发现ALK融合事件与RAC1基因的扩增的频率显著高于腺癌和鳞癌，是驱动腺鳞癌转分化的潜在分子事件。

　　结合转录组数据的无监督聚类以及动态网络标志物（DNB）分析发现肺腺鳞癌可以分为三个分子亚型，其中炎症亚型是接近临界点的关键中间状态。在腺鳞癌转分化过程中四个谱系转录因子NKX2-1、FOXA2、SOX2和TP63形成相互拮抗的调控网络，其失衡会经过免疫细胞高度浸润的状态最终实现腺鳞癌转分化。

　　利用基因组改变可以将肺腺鳞癌分为三个预后相关的亚型，在预后最差的亚型中富集了STK11基因的突变。在该亚型中针对LSD1的靶向治疗可以非常有效地抑制肺腺鳞癌的恶性进展。

　　分子细胞卓越中心季红斌研究员、陈洛南研究员及复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉教授为该论文共同通讯作者。分子细胞卓越中心唐诗婕博士后、薛云博士、秦榛博士后、浙江大学爱丁堡大学联合学院方兆元研究员、复旦大学附属肿瘤医院胸外科孙艺华教授为该论文的共同第一作者。该研究得到了中国国家基础研究计划、中国科学院418战略重点研究计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划等资助。该项研究工作得到了分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞生物学技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台的支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad028 

肺腺鳞癌发展过程中动态谱系转化的模式图