一种新的芯片血管

血管畸形(VMs)是一组罕见的遗传疾病，在出生时导致静脉、动脉、毛细血管或淋巴管的异常形成，可以通过阻塞、引流不良、形成囊肿和缠结来干扰我们宝贵的管道的功能。为了解决进一步研究的需要，北卡罗来纳大学-北卡州立大学生物医学工程系和细胞生物学与生理学联合系的助理教授William Polacheck博士和他来自北卡罗来纳大学教堂山分校的团队开发了一个模型，模拟了由PIK3CA突变引起的VMs-PIK3CA基因涉及多种类型的淋巴、毛细血管和静脉畸形。

　　

   

   

在3D纤维蛋白基质中培养表达pik3ca激活突变的对照细胞和内皮细胞，并在播种后0和168小时成像。

我们的身体由6万英里长的复杂管道组成，这些管道在将营养物质输送到全身、进行废物处理以及为我们的器官提供新鲜氧气和血液方面发挥着至关重要的作用。血管畸形(VMs)是一组罕见的遗传疾病，在出生时引起静脉、动脉、毛细血管或淋巴管的异常形成。VMs可以通过阻塞、排水不良、形成囊肿和缠结来干扰我们宝贵的管道的功能。为了解决进一步研究的需要，北卡罗来纳大学-北卡罗来纳大学生物医学工程系和细胞生物学与生理学联合系的助理教授William Polacheck博士和他的团队横跨北卡罗来纳大学医学院，开发了一种模型，模拟由PIK3CA突变引起的VMs-PIK3CA是一种与多种类型的淋巴、毛细血管和静脉畸形有关的基因。

他们的研究发表在美国科学促进会的开放获取多学科期刊《Science Advances》上。

Polacheck说:“PIK3CA突变存在许多‘先有鸡还是先有蛋’的问题。这是否会导致其他方面出现问题?”还是环境中有其他因素导致突变产生了更严重的影响?在一个更可控的环境中工作，比如微流体模型，使我们能够分离并弄清楚疾病的遗传与细胞中发生的事情之间的关系。”

VMs是由指导全身脉管系统发育的基因突变引起的。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)就是其中一种基因。这是一个隐喻性的“热点”突变，导致小血管畸形，导致血液聚集在皮肤下面。

这种特殊类型的血管畸形比其他类型的研究较少，通常在出生时就被发现。这些疾病在婴儿发育时就开始了。由于在儿童发展的这一阶段会发生许多变化，因此研究人员很难对其进行研究。

北卡罗来纳大学儿科儿科儿科血液肿瘤学教授Julie Blatt医学博士认为需要一种新的方法来模拟疾病，这影响了她的大多数患者。Blatt博士对利用抗癌药物治疗血管畸形的儿科患者很感兴趣。他拿起电话，给职业是生物医学工程师的Polacheck打了个冷不防电话，问他是否可以创建一个PIK3CA0特异性血管畸形的微流体模型。大约在同一时间，Wen Yih Awe博士正在UNC Catalyst攻读博士后学位，这是一个专注于了解Eshelman药学院罕见疾病的研究小组。最终，Awe在Polacheck实验室的基础科学专业知识开始用于另一个项目。除了Blatt和Awe，该实验室还与数学系和计算医学项目的Boyce Griffith博士合作，他正在帮助分析网络的结构。

微流体模型如何工作

微流体模型是非常小的，大约一毫米大小，三维设备，可用于控制或模拟体内环境。在这种情况下，一小块健康的血管组织位于设备的中心。在此基础上，研究人员可以向模型中引入特定的化学物质和机械力，以模拟人体的状况。然后它们启动PIK3CA突变。

为了确认他们的模型是否准确地描绘了疾病的表现，该团队必须进行药物疗效研究。

目前有两种药物被用于治疗血管畸形:雷帕霉素和alpelisib。后者是一种新发现的PIK3CA特异性抑制剂，最近被FDA批准用于治疗某些类型的乳腺癌和PIK3CA相关的过度生长谱系。到目前为止，在小鼠模型和患者身上的临床前研究表明，alpelisib在逆转血管畸形缺陷方面更有效。在选择了这两种药物后，Polacheck和Awe将治疗方法应用到他们的设备上。这项研究是成功的。

这项研究的第一作者Awe说:“血管曾经非常扩张和大。通过治疗，药物能够缩小它，或多或少地让它恢复到正常的形状和功能。我们非常高兴能够用我们建立的模型在体外复制一些结果。”

展望未来，Awe和Polacheck希望在血管畸形患者的组织中复制这一发现，特别是那些没有PIK3CA突变或没有明确遗传信息的患者。他们的模型现在可以用来评估新的药物或进行协同药物研究。

未来学习路径多样

现在他们知道他们的模型是有效的，Wen和Polacheck计划使用他们的模型来研究突变的一个方面，即时间动力学，以及突变如何影响淋巴组织的畸形。

这种疾病最初始于获得PIK3CA突变的单个细胞。然后，就像链式反应一样，该细胞突变的影响会扩散到周围的细胞，直到畸形完全形成。根据他们目前的模型，实验室无法模拟这一自然过程。

然而，Wen已经在研究一种新的不同的微流体模型方法。她的目标是创建一个平台，使他们能够从健康的细胞开始，然后“启动”突变，并观察它在感兴趣的组织中的进展。最终，这将帮助他们了解突变是如何影响其他细胞并在空间中移动的。

淋巴组织也可发生血管畸形。与血管相反，淋巴管有责任在全身循环多余的液体，并充当免疫细胞到达感染部位的高速公路。人们对淋巴内皮细胞的基本细胞生物学知之甚少，所以Polacheck希望能做一项与他最近的研究相似的研究。

Polacheck说:“输出略有不同，因为淋巴管的功能与血管不同。通过比较和对比血液和淋巴方面发生的情况，我们也将能够了解这两种组织的基本生物学。”

Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation