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致癌驱动因子FGFR3-TACC3需要特殊结构来激活
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年02月27日 来源:AAAS
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2023年2月11日,Oncotarget发表了一篇新的研究论文,题为“致癌驱动因子FGFR3-TACC3需要5个线圈七键来激活和形成二硫键来稳定”。
图1:FGFR3-TACC3融合蛋白。
“总之,这项工作强调了研究融合蛋白的不同断点的必要性,因为它们可能缺乏致癌所需的必要生物活性,最终导致错误识别假定的致癌基因。”
FGFR3-TACC3是一种常见于胶质母细胞瘤、肺癌、膀胱癌、口腔癌、头颈部鳞状细胞癌、胆囊癌和宫颈癌的致癌融合蛋白。FGFR3-TACC3的各种外显子断点已经在癌症中被确认。在最近的这项研究中,来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员Clark G. Wang、Malalage N. Peiris、April N. Meyer、Katelyn N. Nelson和Daniel J. Donoghue分析了这些FGFR3-TACC3外显子断点,以确定TACC3对FGFR3-TACC3融合蛋白激活的最小贡献。
“在这项工作中,我们描述了FGFR3-TACC3融合蛋白从不同外显子断点引起的信号、转化能力和翻译后修饰,以确定融合蛋白的二聚化和组成性激活的要求。”
虽然TACC3外显子11和12对于活性是可有可无的,但研究人员的结果表明FGFR3-TACC3需要外显子13-16来进行生物活性。对外显子13(由8个七聚体组成一个线圈)的详细分析进一步定义了生物活性的最小区域,除了外显子14-16外显子外,还包括来自13外显子的5个七聚体。
这些结论得到了生物活性转化实验、MAPK通路激活检测、二硫结合FGFR3-TACC3的分析以及FGFR3-TACC3抗内糖苷酶h部分的检测的支持。这些结果表明,临床鉴定的FGFR3-TACC3融合蛋白的生物活性不同,这取决于特定的断点。该研究进一步表明FGFR3-TACC3的TACC3二聚结构域是治疗FGFR易位性癌症的新靶点。
“综上所述,这些结果提供了对FGFR3-TACC3激活机制的更好理解,并缩小了靶向TACC3的范围,从而为治疗FGFR3-TACC3驱动的肿瘤患者创造了有效的基于二聚体破坏的疗法。”