阿尔茨海默氏症关键蛋白质的影响取决于产生该蛋白质的脑细胞类型

　　

               

神经元APOE4去除后，Tau病理及其扩散显著降低

 

在所有已知的晚发型阿尔茨海默病的遗传风险因素中，最强的是一种名为ApoE4的蛋白质基因。平均而言，拥有一个这种基因副本的人患阿尔茨海默病的可能性是其他人的3.5倍，而拥有两个副本的人则面临12倍的风险。然而，ApoE4究竟是如何增加阿尔茨海默病的风险尚不清楚。

大脑中有多种类型的细胞产生ApoE4，其中一些是由神经元产生的，但其他被称为神经胶质的脑细胞产生的ApoE4数量更多。因此，之前对这种蛋白质的大多数研究都集中在来自胶质细胞的ApoE4上。

现在，Gladstone研究所的研究人员对神经元产生的ApoE4进行了更深入的研究。在发表在《Nature Aging》杂志上的一项研究中，他们在小鼠身上证明，来自神经元的ApoE4在阿尔茨海默氏症中起着比之前认为的更大的疾病驱动作用。

“这项研究可能是ApoE4研究领域的一个转折点，”Gladstone高级研究员Yadong Huang博士说。“我们的研究结果表明，有机会探索专门针对神经元ApoE4的新疗法，以预防阿尔茨海默病。”

删除神经元中的ApoE4以揭示其作用

ApoE4实际上是ApoE蛋白的三种版本之一，在每个人的体内都有。大多数人拥有“健康”版本的ApoE3，而大约12%的人拥有保护阿尔茨海默病的ApoE2。但大约25%的北美人拥有ApoE4基因的一个副本，而多达3%的人拥有两个副本。

我们大脑中的大部分ApoE4是由一种叫做星形胶质细胞的神经胶质细胞产生的，之前的研究表明，星形胶质细胞的ApoE4会导致阿尔茨海默病。然而，Huang和同事几年来的证据表明，来自神经元的ApoE4可能发挥着更重要的作用。

“在正常情况下，神经元根本不会产生太多ApoE，但在压力下或对损伤做出反应时，它们会迅速增加这种蛋白质的产生，”Huang说。“这就是为什么我们对疾病条件下的神经元ApoE4非常感兴趣。”

为了更好地理解这种蛋白质的作用，他的团队创建了一个阿尔茨海默病的小鼠模型，其中小鼠的ApoE基因被人类的ApoE4或ApoE3基因所取代。这些小鼠还携带着一种独特形式的人类tau蛋白，这种蛋白随着年龄的增长而在大脑中积累——这是阿尔茨海默病的标志。重要的是，在基因工程小鼠中，神经元产生的ApoE可以被选择性地消除，同时保留其他细胞类型产生的ApoE，这使科学家能够准确地检查删除神经元ApoE4如何影响模拟阿尔茨海默病的小鼠的疾病进展。

保护的显著成果

科学家们发现，从神经元中去除ApoE4可以减少许多类似阿尔茨海默病的大脑变化。

在这些模型中，删除神经元ApoE4可以减少超过80%的tau异常积累。它还能防止神经元的丧失和海马体的萎缩，海马体是大脑中对记忆形成至关重要的一部分，在阿尔茨海默病患者中，海马体退化。此外，删除神经元ApoE4可以防止髓鞘的丧失，髓鞘是保护神经元的绝缘层，帮助它们的电信号传播得更快。它减少了神经元的过度兴奋，这经常发生在阿尔茨海默病中，它减少了神经胶质细胞的异常强烈反应，神经胶质细胞是退化的关键因素，在这种疾病中很常见。

该研究的主要作者Nicole Koutsodendris博士说:“病理学上的这些广泛减少是惊人的，特别是因为神经元ApoE4只占大脑中产生的ApoE的一小部分。”Nicole Koutsodendris博士说，她曾是Huang在Gladstone实验室和加州大学旧金山分校发育和干细胞生物学项目的研究生。

Huang说:“我们的研究结果有力地表明，神经元ApoE4对ApoE4携带者的阿尔茨海默病的发展至关重要。”

药物开发的新方向

虽然一些药物和其他治疗方法可能会减缓阿尔茨海默病的进展或帮助治疗症状，但目前还没有治愈方法。患者迫切需要解决方案。

通过建立神经元ApoE4的关键作用，Huang的团队为治疗阿尔茨海默病开辟了新的可能性。例如，可以开发药物或基因编辑策略来阻断神经元内负责产生ApoE4的机制。

Huang说:“我们的发现强调了减少神经元ApoE4在阿尔茨海默病中的治疗潜力。”“它们为开发更好的药物或策略来治疗这种毁灭性疾病开辟了令人兴奋的新机会。”

本文由Gladstone Institutes提供