Nature：新一代神经科学工具

马里兰大学医学院的一名研究人员和他在北卡罗来纳大学教堂山分校(UNC)的同事们公布了DREADDs(由设计药物激活的设计受体)的结构，这将为创造下一代这些工具铺平道路。这一步最终将使他们更接近一个难以捉摸的目标——了解大脑疾病的基础，如精神分裂症、药物滥用、癫痫和阿尔茨海默氏症，以便开发出更有效的药物来治疗它们。

　　

   

   

三个DREADD受体(奶油色; 每个视频中的左侧面板都是重复的）与三种不同的设计药物结合。

来源:北卡罗来纳大学Ryan Gumpper

为了更全面地了解疾病是如何在大脑中产生的，科学家们必须解开神经元沿着复杂的神经细胞网络传递信息(化学或电子)的复杂方式。一种方法是使用一种叫做DREADDs（Designer Receptors Activated by Designer Drugs）的工具，即由设计药物激活的设计受体。

当引入神经细胞或神经元时，DREADDs就像一把特殊的锁，只有当一把钥匙(以合成设计药物的形式)进入锁时，它才会起作用。dreadd可以使研究人员打开或关闭特定的细胞功能，更精确地检查电路中的神经元组。(参见动画)

现在，马里兰大学医学院的一名研究人员和他在北卡罗来纳大学教堂山分校(UNC)的同事们公布了这些DREADD的结构，这将为创造下一代这些工具铺平道路。这一步最终将使他们更接近一个难以捉摸的目标：了解大脑疾病的基础，如精神分裂症、药物滥用、癫痫和阿尔茨海默氏症，以便开发出更有效的药物来治疗它们。

研究小组在最近一期的《自然》杂志上发表了他们的发现。

该研究的作者、UMSOM生物化学和分子生物学助理教授Jonathan Fay博士说:“这些发现为DREADD受体与其药物结合的性质提供了原子上的清晰度，这是所有这些技术在正确的地点和正确的时间汇聚在一起的结果。这些知识将使该工具进一步优化。我们之前在如何升级它们的设计方面受到限制，因为我们不完全了解它们在结构层面上是如何工作的。”

世界各地数百个实验室现在都在使用由北卡大学开发的DREADD工具。科学家设计了这些受体蛋白，使它们只对独特设计的药物起反应，这些药物在药理上是惰性的，因为它们只与DREADD蛋白受体结合。

在这项新研究中，研究人员使用了一种新的成像技术，即低温电子显微镜，确定药物与DREADD受体的分子结构。这个过程以一种不会形成传统冰晶的方式快速冻结DREADD，而是产生一种允许分子运动的浆液。这项技术使研究人员能够在其他旧的分子成像方法失败时确定DREADD的结构。研究人员观察到抑制(关闭细胞功能)或刺激(打开细胞功能)的DREADD受体与两种不同的设计药物结合。

研究人员还比较了DREADDs起源的天然大脑受体的结构，看看它与DREADDs有什么不同。最初的大脑受体存在于神经元的细胞膜上，传统上与学习和记忆相关的分子结合。通过改变天然受体的两个组成部分，经过工程改造的DREADD受体能更好地与实验室设计的药物结合，而不是与原始的记忆分子结合——这是他们通过实验可视化的过程。

“通过这种成像技术，我们可以看到DREADDs中的基因变化打开了记忆分子通常结合的空间，允许新的设计药物进来。我们可以看到空间的形状也发生了变化，这有助于解释为什么新药更适合，”Fay博士说。

DREADDs起源的受体类通常是许多治疗方法的预期目标。然而，各种药物与几种受体结合或以意想不到的方式激活其他受体。结果可能是有益的，但也可能导致副作用。

UMSOM院长Mark T. Gladwin医学博士说:“由于DREADDs中这些设计药物的精确结合方式如此特异性，研究人员很可能有一天最终会开发出针对许多其他类似受体的靶向治疗方法，而不会产生交叉反应和副作用。”

虽然这项研究的显微镜相关部分发生在北卡罗来纳大学，但UMSOM在其生物分子治疗中心(CBT)也具有高科技的结构生物学能力，在那里研究人员确定人体蛋白质的结构，更好地开发治疗各种疾病的新药。Fay博士计划使用CBT的设施来分析其他大脑受体的结构，并继续与北卡大学合作开发潜在的DREADD 2.0版本。

文章标题

Molecular basis for selective activation of DREADD-based chemogenetics