首次通过诱导神经炎症发现了乳腺癌和黑色素瘤脑转移的支持机制

　　

   

   

Neta Erez教授

资料来源:特拉维夫大学(特拉维夫大学允许将这些照片/图像用于有关TAU研究的报道)。

脑转移是最致命的癌症转移形式之一。它们比中枢神经系统肿瘤(CNS)常见2-10倍。尽管近年来在开发黑素瘤和乳腺癌的新治疗方法方面取得了进展，但脑转移仍然是高度致命的，许多病例的严重生存率不到一年。脑转移的发病率近年来一直在增加，可能是由于诊断方法的改进以及其他器官转移治疗的进展。因此，研究更好的脑转移的治疗策略是当务之急。

在特拉维夫大学发表在《Nature Cancer》杂志上的一项新研究中，研究人员确定并描述了一种促进脑转移形成的新机制，并发现削弱这一机制显著减少了小鼠脑转移的发展。研究人员能够描述其机制，确定中心因素，并证明使用遗传工具对其进行抑制可以显著减少小鼠脑转移的形成。研究结果与脑转移性疾病患者相关:患者血液中该因子的高水平可以预测脑转移性复发和预后较差。

在特拉维夫大学的这项新研究中，研究人员表明脂脂素-2 (LCN2)是诱导大脑神经炎症的关键因素。此外，研究人员发现，患者血液和几种癌症脑转移灶中的高LCN2水平与疾病进展和生存率降低有关。LCN2是一种分泌蛋白，在先天免疫系统中起作用，最初被发现是因为它能够结合铁分子，并且是对抗细菌感染的炎症过程的一部分。LCN2由多种细胞产生，并被证明参与多种癌症相关过程。

在这项研究中，研究人员使用了黑色素瘤和乳腺癌脑转移的模型，试图揭示神经炎症在大脑转移位点被激活的机制。

Neta Erez教授说:“我们的研究结果揭示了一种以前未知的机制，由LCN2介导，它揭示了大脑招募的免疫细胞(粒细胞)和脑胶质细胞(星形胶质细胞)之间相互作用的核心作用，促进炎症和脑转移的形成。这一发现确立了LCN2作为一种新的预后标志物和潜在的治疗靶点。我们发现，从原发肿瘤分泌到血液中的信号刺激了大脑中星形胶质细胞的促炎激活。星形胶质细胞促进炎症细胞从骨髓(粒细胞)招募到大脑，它们反过来成为LCN2信号的主要来源。我们通过基因抑制LCN2在小鼠中的表达，证明了LCN2对转移发展的重要性，这导致了神经炎症的显著减少和脑转移的减少。此外，在三种类型癌症脑转移患者的血液和组织样本中，血液LCN2水平与疾病进展和较短的生存期相关，这将LCN2定位为脑转移的潜在预后标志物。我们分析了脑转移小鼠的血液和脑脊液(CSF)中的LCN2蛋白水平，发现与健康小鼠相比，黑色素瘤和乳腺癌转移小鼠的LCN2水平大幅增加。重要的是，血液中LCN2的增加先于MRI检测到脑转移。此外，LCN2水平非常高的小鼠后来发生了脑转移，进一步确立了LCN2作为脑转移的预测标记物。”

研究人员还检查了初次诊断时黑色素瘤患者血液中LCN2是否升高，以及它是否可以成为预后因素。研究结果表明，与健康个体的样本相比，黑色素瘤患者血液中的LCN2水平明显更高。引人注目的是，发生脑转移的患者在诊断转移之前显示出明显较高的LCN2水平，血液中LCN2的高水平与较差的生存率相关。

Erez教授总结:“我们已经发现了一种新的机制，其中LCN2介导骨髓免疫细胞和大脑中支持细胞之间的通信，激活炎症机制，从而帮助大脑转移性疾病的进展，并证明了它的重要性。我们在小鼠模型和癌症患者的脑转移中发现了LCN2的功能和预后方面，这表明靶向LCN2可能是延迟或预防脑转移复发的有效治疗策略。”

该研究由萨克勒医学院病理学系肿瘤生物学实验室主任Neta Erez教授和她的团队成员:Omer Adler、Yael Zeit和Noam Cohen领导，与拉宾医学中心(Beilinson医院)的Shlomit Yust Katz教授和德国Regensburg医院的Tobias Pukrop教授合作。这项研究得到了黑色素瘤研究联盟(MRA)、特拉维夫大学癌症生物学研究中心、以色列科学基金会(ISF IPMP)个性化医学项目和德国癌症研究基金会(DFG)的支持。 

Reciprocal interactions between innate immune cells and astrocytes facilitate neuroinflammation and brain metastasis via lipocalin-2