《PNAS》阿尔茨海默病突破性新疗法受到关注

巴伊兰大学研究人员开发的一种新分子已被证明在诊断方面有效阿尔茨海默氏症在症状出现前的早期阶段和预防疾病的发展。

　　

以色列巴伊兰大学化学系的Shai Rahimipour教授在研究阿尔茨海默病的药物治疗过程中采用了一种独特的方法。通过利用治疗学来识别和治疗疾病的初始症状前指征，Rahimipour旨在防止随着疾病进展而发生的不可逆的脑细胞损伤。他的创新方法在阻止疾病发展方面显示出了希望，并在科学界获得了广泛的认可。

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根据国际阿尔茨海默病组织的数据，到2020年，全球有超过5500万人患有阿尔茨海默病。预计这一数字几乎每20年翻一番，2030年达到7800万，2050年达到1.39亿。2021年，世卫组织《全球现状报告》估计，全球痴呆症的年度成本超过1.3万亿美元，预计到2030年将上升到2.8万亿美元。迄今为止，大多数用于治疗阿尔茨海默病的药物都失败了，很大程度上是因为它们针对的是错误的生物标志物和已经表现出该疾病迹象的个体。然而，一旦症状出现，许多负责记忆和认知的脑细胞可能已经受损，无法修复。

以色列巴伊兰大学化学系的Shai Rahimipour教授开创了一种不同的方法，利用治疗学来精确定位和治疗阿尔茨海默病最早的症状前症状。Rahimipour的开创性方法在不可逆转的脑细胞损伤发生之前就显示出了阻止疾病进展的希望，在科学界引起了极大的关注。在阿尔茨海默病中，一种被称为β淀粉样蛋白的小蛋白质错误折叠成中间产物，聚集成更大的大分子结构，即原纤维和斑块。     

因为斑块在显微镜下是可见的，科学家们一直认为它们是阿尔茨海默病病因学中破坏神经元的原因。在超过四分之一个世纪的时间里，许多临床试验和数十亿美元的投资用于产生针对和防止纤维和斑块形成的分子和抗体。这样的治疗被证明是不成功的，并且产生了无法忍受的副作用。随着时间的推移，原纤维和斑块本身被认为是无毒的，而早期被称为低聚物的可溶性中间物现在被认为是这种潜伏疾病的罪魁祸首。最近使用抗体靶向低聚物的临床试验显示了有希望的结果，Biogen/Essai抗体Aducanumab和Lecanemab已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。关于疗效和微出血和脑肿胀等显著副作用的争议突出表明，需要更好的治疗方法和早期阿尔茨海默病检测工具，以提高护理标准。此外，大多数抗体不能充分到达大脑，因为血脑屏障限制了蛋白质和抗体的渗透。

Rahimipour和他的团队通过开发小的非生物和可用药的环肽克服了这些障碍，这些环肽在动物模型中被证明在诊断阿尔茨海默病早期症状前阶段和通过靶向低聚物治疗疾病方面有效。当这些分子在试管中与小的β淀粉样蛋白结合时，低聚物的生成被完全阻断，并且没有后续聚集发生。

在下一阶段，研究人员将人类神经元与有毒低聚物和环肽孵育。大多数神经元仍然存活，但对照组中暴露于不含环肽的低聚物的神经元严重受损并死亡。   

接下来，他们在出现类似阿尔茨海默氏症症状的转基因秀丽隐杆线虫中测试了这种环肽的功效。研究人员观察到，用环状肽喂养线虫极大地延长了线虫的生存期，并通过防止早期有毒低聚物的形成来消除疾病的外观，这表明聚集过程可以在疾病的早期阶段停止，甚至在低聚物形成之前。

然后，研究人员使用放射性的环肽对转基因小鼠进行检查，通过正电子发射断层扫描(PET)(一种医院常用的技术)获得症状前诊断。令他们高兴的是，该分子首次在症状出现前的小鼠的丘脑(丘脑将运动和感觉信号传递给大脑皮层)中检测到早期β淀粉样蛋白低聚物，然后才扩散到大脑的其他部位。也就是说，他们成功地在淀粉样原纤维和斑块形成之前，在阿尔茨海默病症状出现之前，就预先确定了疾病的发病时间!

接下来，用环肽处理处于症状前阶段的转基因小鼠，并随着时间的推移观察其记忆功能和大脑中β淀粉样蛋白低聚物的数量。通过分子成像，研究人员确定，小鼠没有产生大量的寡聚物，因此，没有出现任何阿尔茨海默氏症的迹象。

“在这些动物模型中，我们实际上已经在疾病的早期阶段阻止了疾病，甚至在低聚物形成之前。与天然抗体相比，我们的合成分子的一个巨大优势是，它们不是免疫原性的，并且它们在体内停留的时间更长，因此可能需要更少的注射或应用，”Rahimipour教授说。“我们细致的实验体系没有显示出任何毒性迹象，而且与抗体不同，这种分子能很好地穿过血脑屏障。”

Rahimipour教授的研究最近发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of National Academy of Sciences)上，他与加拿大Université de Sherbrooke和Université de Montréal的同事合作。他现在正致力于开发一种适合临床前和临床试验的药物。

参考文献:Early diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers” by Maram Habashi, Suresh Vutla, Kuldeep Tripathi, Sudipta Senapati, Pradeep S. Chauhan, Anat Haviv-Chesner, Michal Richman, Samia-Ait Mohand, Véronique Dumulon-Perreault, Ramakotaiah Mulamreddy, Eitan Okun, Jordan H. Chill, Brigitte Guérin, William D. Lubell and Shai Rahimipour, 28 November 2022, Proceedings of the National Academy of Sciences