突破性发现:更好地了解癌症和心脏病

　　

研究人员发现了PCSK9蛋白降解低密度脂蛋白(LDL)受体的分子机制。这些受体负责调节血液中胆固醇的水平，胆固醇是低密度脂蛋白颗粒的主要成分。一个加拿大领导的研究小组在寻求理解心血管疾病和某些癌症的潜在机制方面取得了突破性的发现。他们已经确定了PCSK9蛋白破坏低密度脂蛋白受体的分子机制，低密度脂蛋白是血液中最丰富的胆固醇颗粒。

这项研究由Nabil G. Seidah领导，他是蒙特利尔临床研究所生化神经内分泌学研究小组的主任，也是蒙特利尔大学的医学教授，研究结果发表在《Molecular Metabolism》杂志上。

他的工作是与Carole Fruchart Gaillard和Université de Paris-Saclay健康药物和技术部门的同事，以及意大利比萨大学药剂系的科学家合作完成的。

低密度脂蛋白(LDL)会在血液中积聚，导致动脉粥样硬化和心脏病。LDL和与之相关的胆固醇(LDLc)的水平直接由LDL受体(LDLR)从血液中收集LDL并将其内化的能力调节，主要是进入肝脏细胞。表面LDLR驱动LDL进入细胞，在那里它被捕获，然后LDLR返回表面进行另一轮捕获。

罕见病例与PCSK9蛋白有关

大多数家族性高胆固醇血症病例与LDLR功能障碍有关。但更罕见的病例与PCSK9蛋白有关，Seidah的实验室在2003年发现了这种蛋白。PCSK9也存在于血液中，与LDLR结合，并促进其被肝细胞降解，阻止其返回表面捕获LDL。一些高胆固醇血症患者具有“超级PCSK9”，可增强LDLR的降解。

近年来，对于患者来说，已经有了高效的治疗方法，可以抑制PCSK9的功能(称为单克隆抗体)或降低血液中PCSK9的水平(称为RNAi)，从而导致更大量的LDLR，与传统的他汀类药物相比，确保LDLc降低60%以上。

现在Seidah和他的团队的工作揭开了之前被误解的机制的面纱，通过PCSK9将LDLR拖向溶酶体，细胞在溶酶体中降解PCSK9-LDLR复合物。

由三个伙伴蛋白组成的复合物

在他们的实验室里，Seidah和他的团队进行了结构分析，揭示了三个PCSK9伙伴蛋白复合物的形成，包括LDLR、CAP1和HLA-C。HLA-C是免疫系统中的一种关键蛋白质，被发现起着关键作用:它将整个复合物导向溶酶体。HLA-C可以识别“自我”，也可以刺激T淋巴细胞的抗肿瘤活性。   

PCSK9，就其本身而言，通过增加细胞表面的HLA-C水平，有助于防止肿瘤的生长和相关的转移。最终，我们希望能够开发出抑制PCSK9和HLA-C相互作用的抑制剂，并阻断PCSK9对LDLR和HLA-C的作用。这一突破可以应用于临床实践，治疗心血管疾病以及各种类型的癌症和转移患者。

参考文献:Molecular interactions of PCSK9 with an inhibitory nanobody, CAP1 and HLA-C: Functional regulation of LDLR levels